Istraživači i saradnici UC Santa Barbara u Kolumbiji, Brazilu i Nemačkoj napreduju ka razumevanju mehanizama koji leže u osnovi Alchajmerove bolesti, posebno ranog, genetskog oblika koji je pogodio generacije proširene porodice u Kolumbiji. Takođe su bacili svetlo na ženu iz te porodice koja je uspela da pobedi.
„Kakve su šanse?“ pitao je neuronaučnik UCSB-a Kenet S. Kosik, stariji autor rada koji se pojavljuje u časopisu Neuron. „To je neverovatna slučajnost.“
Sve se dešava u ruralnim planinskim zajednicama na periferiji Medeljina u departmanu Antiokuia, gde Kosik decenijama sarađuje sa kolumbijskim neuronaučnikom Fransiskom Loperom na proučavanju porodice, čiji članovi — kao sat — počinju da pokazuju znake Alchajmerova demencija u srednjim 40-im.
Genetsko testiranje je otkrilo da svaki od njih nosi mutaciju, nazvanu mutacija paisa, u svom PSEN1 genu. Mutacija, označena kao E280A, povezana je sa ubrzanim razvojem lepljivih plakova između neurona koji bi se inače verovatno razvili kasno u životu. Ovi plakovi, pored spletova pogrešno savijenog strukturnog proteina unutar neurona koji se nazivaju tau, su obeležja Alchajmerove bolesti.
Ono što ovu porodicu čini važnom, osim njihove herojske spremnosti da rade zajedno sa istraživačima, jeste to što su oni najveći poznati rod na svetu sa autozomno dominantnom Alchajmerovom bolešću, što znači da je potreban samo jedan roditelj sa mutacijom da je prenese dalje. Postoje i druge, manje kohorte blizu susednog grada i daleko kao Japan i Italija, svaka sa svojim „privatnim“ mutacijama.
„Mogli biste razmišljati o Alchajmeru kao o jednom od dva tipa“, rekao je Kosik. „Složenije je od toga, ali za početak, postoje porodice u kojima je to jasno genetski – ako dobijete mutaciju, dobijate bolest. A tu su i svi drugi slučajevi, koje nazivamo sporadičnim.“ Možda postoje rizici koji se prenose, a način života i starenje mogu igrati veliku ulogu u sporadičnim slučajevima, ali ne postoji potpuno penetrantna genetska veza, objasnio je on.
„Dakle, pitanje je da li postoji razlika koju možemo otkriti između slučajeva koji su snažno genetski i slučajeva u kojima mogu biti uključeni drugi faktori?“ rekao je Kosik. „Ako menjate svoje gene na dva različita načina, jedan sa mutacijom od trenutka začeća, a drugi zbog malog rizika i načina života, da li su to isti skup gena ili su različiti skupovi?“
Kako se ispostavilo, postoje razlike. Koristeći najsavremeniju tehnologiju pod nazivom sekvenciranje jednog jezgra, koja omogućava istraživačima da vide koji su geni uključeni na nivou pojedinačnih ćelija, naučnik projekta i glavni autor Kamila Almeida sekvencirala je gene moždanih ćelija sa genetskom Alchajmerovom bolešću.
Ovo je omogućilo istraživačima da uporede te sekvence sa sekvencama kontrolne grupe bez Alchajmerove bolesti, i sa onim iz grupe sa sporadičnom Alchajmerovom bolešću. U međuvremenu, vodeći autor Sarah Eger uradila je statistički težak zadatak koji je omogućio istraživačima da kontekstualizuju podatke.
Nepotpuno uništenje
„Postoji razlika u tome što ako imate mutaciju koja uzrokuje Alchajmerovu bolest, imate preferencijalnu aktivaciju u mnogim različitim tipovima ćelija – neuronima, astrocitima i drugim ćelijama – koje uključuju sistem autofagije uključen u uzimanje loših proteina koji su pogrešno savijeni. , to može doprineti bolestima i uništiti ih“, rekao je Kosik. To, objasnio je on, znači da je telo nekako upozoreno na ove neispravne proteine i da je pokrenulo sistem uništavanja proteina, što je normalna, zaštitna funkcija tela, iako je kompenzatorni odgovor na kraju neuspešan.
„Mutacija stvara protein koji nije normalan, tako da ćelija uključuje ove druge gene da uništi mutantni protein, ali to baš i ne funkcioniše“, objasnio je Kosik. U sporadičnim slučajevima, isti sistem je uključen, ali u manjem stepenu. „Tamo se dešava još nešto što je verovatno komplikovanije što mi ne razumemo u potpunosti“, rekao je on.
Ovi nalazi impliciraju da budući da se genetski procesi i obrasci uključeni u autozomno dominantne slučajeve prilično razlikuju od onih koji su uključeni u sporadične slučajeve, tretmani i terapije u razvoju za genetsku verziju Alchajmerove bolesti možda neće biti efikasni za sporadične slučajeve, i obrnuto. . Ovo je važno, pošto su klinička ispitivanja potencijalnih lekova za Alchajmerovu bolest testirana na populacijama kao što je kolumbijski rod.
„Rekao bih da moramo da budemo oprezni u pogledu ekstrapolacije rezultata kliničkih ispitivanja od kolumbijskog roda jer su mehanizmi bolesti malo drugačiji“, rekao je Kosik.
A tu je i Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, članica porodice sa istom mutacijom koja je prkosila izgledima živeći do svojih 70-ih, a da nije razvila demenciju koja smanjuje njene rođake pre nego što napune 60. Mnogo o tome kako je ova izuzetna žena uspela da pobegne od bolesti uprkos tome što ima mutaciju PSEN1 E280A i dalje je misterija, ali zahvaljujući donaciji njenog mozga nauci, Kosik i njegov tim su među nekoliko kolaboracija širom sveta koji otkrivaju tragove o tome kako je ona postigla taj podvig.
Jedan trag koji se pojavio kada su istraživači pregledali njeno moždano tkivo: Dok je Alirija imala istu prekomernu proizvodnju senilnih plakova kao i ostatak njene porodice, čvorovi pogrešno savijenog tau proteina koji obično prate plakove u frontotemporalnom korteksu pacijenata sa Alchajmerovom bolešću kod nje su bili relativno oskudan, zadržavajući netaknute stvari kao što su motoričke veštine i izvršne funkcije.
„Ona je odvojila dve patologije i time što je imala plakove, ali ne i zamršenosti, bila je pošteđena demencije“, rekao je Kosik. „To nas je zaista ukazalo na činjenicu da bolje proučavamo zamršenost; ljudi mogu tolerisati mnogo amiloidnih plakova kao ona, ali kada se jednom zapetljate, u velikoj ste nevolji.
Još jedna obećavajuća linija istraživanja leži u drugoj, jednako retkoj mutaciji pronađenoj u njenim ćelijama pod nazivom varijanta Krajstčerča, nazvanoj po gradu na Novom Zelandu u kojem je prvobitno pronađena. To je mutacija gena koji proizvodi lipoproteine, nazvane APOE (apolipoprotein E), koji sam proizvodi protein koji prenosi masti i holesterol kroz krvotok.
„Imala je jedan gen koji je bio uključen koji niko drugi nije imao kod ostalih ljudi sa mutacijama, pa čak ni u sporadičnoj populaciji“, rekao je Kosik. Bili su šokirani kada su to videli.
„Ovaj gen se zove LRP1“, rekao je Kosik, dodajući da su bili „začuđeni i zadivljeni“ kada su ga videli jer bi u svetu Alchajmerove bolesti, LRP1 verovatnije bio negativac, koji kodira receptor istog imena na površini. ćelija koje se vezuju za APOE, ali takođe preuzima tau u ćelije.
Prethodno istraživanje grupe Kosik otkrilo je da supresija LRP1 na modelima miševa takođe smanjuje šanse da neuroni preuzmu patološki tau koji bi zatim replicirali pogrešno savijene proteine i nastavili proces neurodegeneracije.
Ali naše razmišljanje je bilo pogrešno, a ne priroda“, rekao je Kosik. „Zato što se ispostavilo da LRP1 nije povećan u svakom tipu ćelije.“ Zaista, otkrili su povećanje samo u astrocitima, ćelijama u obliku zvezde sa neuroprotektivnim funkcijama. „Ono što verovatno rade je da unište tau“, objasnio je Kosik. „Dakle, naša hipoteza je sada da je razlog zašto je bila zaštićena zato što su zahvaljujući LRP1 njeni astrociti mogli da zauzmu više taua i unište ga, i spreče njegovo širenje.“
Laboratorija Kosik sada radi na dokazivanju ove hipoteze.
