Problemi sa učenjem i pamćenjem kod Daunovog sindroma povezani sa promenama u ‘tamnoj materiji’ genoma

Problemi sa učenjem i pamćenjem kod Daunovog sindroma povezani sa promenama u ‘tamnoj materiji’ genoma

Istraživači iz Centra za genomsku regulaciju (CRG) otkrili su da je gen Snhg11 kritičan za funkciju i formiranje neurona u hipokampusu. Eksperimenti sa miševima i ljudskim tkivima otkrili su da je gen manje aktivan u mozgu sa Daunovim sindromom, potencijalno doprinoseći deficitu pamćenja uočenim kod ljudi koji žive sa ovim stanjem. Nalazi su objavljeni u časopisu Molekularna psihijatrija.

Tradicionalno, veliki deo fokusa u genomici je bio na genima koji kodiraju proteine, koji kod ljudi čine oko 2% celokupnog genoma. Ostalo je „tamna materija“, uključujući ogromne delove nekodirajućih DNK sekvenci koje ne proizvode proteine, ali su sve više prepoznate po svojoj ulozi u regulisanju aktivnosti gena, uticaju na genetsku stabilnost i doprinosu složenim osobinama i bolestima.

Snhg11 je jedan gen koji se nalazi u tamnoj materiji. To je duga nekodirajuća RNK, posebna vrsta molekula RNK koja se transkribuje iz DNK, ali ne kodira za protein. Nekodirajuće RNK su važni regulatori normalnih bioloških procesa, a njihova abnormalna ekspresija je ranije bila povezana sa razvojem ljudskih bolesti, kao što je rak. Studija je prvi dokaz da nekodirajuća RNK igra ključnu ulogu u patogenezi Daunovog sindroma.

Daunov sindrom je genetski poremećaj uzrokovan prisustvom dodatne kopije hromozoma 21, takođe poznat kao trisomija 21. To je najčešći genetski uzrok intelektualne nesposobnosti, za koji se procenjuje da pogađa pet miliona ljudi širom sveta. Ljudi sa Daunovim sindromom imaju probleme sa pamćenjem i učenjem, probleme koji su ranije bili povezani sa abnormalnostima u hipokampusu, delu mozga koji je uključen u učenje i formiranje pamćenja.

„Gen je posebno aktivan u zupčastom girusu, delu hipokampusa ključnom za učenje i pamćenje i jednom od retkih regiona mozga gde se novi neuroni kontinuirano stvaraju tokom života. Otkrili smo da abnormalno izraženi Snhg11 rezultira smanjenom neurogenezom i izmenjenom plastičnošću , koji igra direktnu ulogu u učenju i pamćenju, što ukazuje na ključnu ulogu u patofiziologiji intelektualne ometenosti“, kaže dr Sezar Sijera, prvi autor rada.

Autori su proučavali hipokampus na modelima miša koji imaju genetski sastav sličan Daunovom sindromu kod ljudi. Hipokampus ima mnogo različitih tipova ćelija, a studija je imala za cilj da razume kako prisustvo dodatnog hromozoma 21 utiče na ove ćelije.

Istraživači su izolovali jezgra iz moždanih ćelija i koristili tehniku zvanu sekvenciranje RNK sa jednim jezgrom da vide koji su geni aktivni u svakoj ćeliji. Jedan od najupečatljivijih nalaza bio je u ćelijama dentatnog girusa, gde su istraživači otkrili značajno smanjenje ekspresije Snhg11. Istraživači su takođe pronašli niže nivoe Snhg11 u istim tipovima tkiva iz ljudskih postmortalnih mozgova sa trizomijom 21, što ukazuje na relevantnost za slučajeve ljudi.

Da bi razumeli efekte smanjene ekspresije Snhg11 na kogniciju i funkciju mozga, istraživači su zatim eksperimentalno smanjili aktivnost gena u mozgu zdravih miševa. Otkrili su da su niski nivoi Snhg11 dovoljni da smanje sinaptičku plastičnost, što je sposobnost neuronskih veza da ojačaju ili oslabe tokom vremena. Sinaptička plastičnost je ključna za učenje i pamćenje. Takođe je smanjio sposobnost miša da stvara nove neurone.

Da bi razumeli uticaj svojih nalaza u stvarnom svetu, istraživači su takođe sproveli različite testove ponašanja sa miševima. Ovi eksperimenti su potvrdili da su niski nivoi Snhg11 doveli do sličnih problema sa pamćenjem i učenjem kao što se vidi kod Daunovog sindroma, što sugeriše da gen reguliše funkciju mozga.

Snhg11 je ranije bio povezan sa proliferacijom ćelija kod različitih vrsta raka. Istraživači planiraju da sprovedu dalja istraživanja kako bi otkrili tačne mehanizme delovanja koji su uključeni, informacije koje bi mogle otvoriti potencijalne puteve za nove terapijske intervencije. Oni će takođe istražiti da li drugi geni koji uključuju duge nekodirajuće RNK, od kojih mnogi tek treba da budu otkriveni, takođe mogu doprineti intelektualnim teškoćama.

„Postoji mnogo intervencija koje pomažu ljudima sa Daunovim sindromom da žive samostalno, ali samo nekoliko su farmakološke. Studije poput ove pomažu u postavljanju temelja za pronalaženje strategija koje mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, pažnje i jezičkih funkcija, ili sprečavanju kognitivnog opadanja povezanog sa starenjem, “ kaže dr Mara Dirssen, koautorka rada i vođa grupe u laboratoriji za ćelijsku i sistemsku neurobiologiju u Centru za genomsku regulaciju.