Miotonična distrofija 2 (DM2) je oblik mišićne distrofije, bolesti koja dovodi do progresivne degeneracije mišića. To je uzrokovano ekspanzijom ponavljajuće DNK sekvence koja sadrži više CCTG baza u CNBP genu. Generalno, sekvenca nukleobaza u DNK nosi genetske informacije.
Pacijenti pate od mišićne slabosti koja je izraženija u predelu mišića blizu trupa, kao i od trajne ukočenosti mišića i bolova. Iako se DM2 javlja kod otprilike jednog od 10.000 ljudi u Nemačkoj, ne postoje ciljane terapije.
U početnim studijama, prof. Klaudija Ginter i njen tim u Univerzitetskoj bolnici Karl Gustav Karus na Tehničkom univerzitetu u Drezdenu takođe su primetili da pacijenti sa DM2 više pate od autoimunih bolesti sa povećanom proizvodnjom antitela u krvi nego opšta populacija. Međutim, osnovni mehanizam ovih simptoma ranije je bio nepoznat.
Pored veće stope autoimunosti, odnosno smanjene tolerancije na određene endogene supstance, Ginterov tim je primetio neobičan genski potpis u ćelijama dobijenim od pacijenata sa DM2. „Postojali su geni pojačano regulisani u ćelijama pacijenata koji su inače tu da se bore protiv virusa“, kaže prva autorka Sara Rosing, doktorantkinja u istraživačkoj grupi prof. Gintera u Drezdenu.
„Brzo smo shvatili da je ovo važno otkriće. Iako ova vrsta imunološkog odgovora pomaže u borbi protiv virusne infekcije, hronična aktivacija je često povezana sa autoimunitetom, tako da smo zaista morali da razumemo odakle dolazi.“
Da bi razjasnili vezu između proširenih ponavljanja DNK (CCTG)n pronađenih kod pacijenata sa DM2, antivirusnog odgovora i autoimunih bolesti, naučnici iz Transregio 237 „Imunitet na nukleinske kiseline“ u Univerzitetskim bolnicama u Drezdenu i Bonu i klaster izvrsnosti ImmunoSensation2 na Univerzitetu u Bonu je zajedno istraživao molekularni potpis u ćelijama pacijenata sa DM2.
U bliskoj saradnji, istraživači u Drezdenu i Bonu su pokazali da se u ćelijama pacijenata sa DM2 DNK ponavlja (CCTG)n prevodi u toksične besmislene proteine. Njihovo formiranje dovodi do hroničnog oblika stresa na endoplazmatski retikulum (ER), razgranati sistem kanala kao produžetak nuklearne membrane, gde su mnogi proteini presavijeni. Ovaj ER stres izaziva, zauzvrat, hronično oštećenje mitohondrija, energetskog pogona ćelija.
„Oštećenje mitohondrija i ER stres u našim ćelijama su jasni signali da nešto nije u redu“, komentariše prof. Eva Bartok, jedan od starijih autora publikacije sa Univerzitetske bolnice u Bonu i Univerziteta u Bonu, „Ova vrsta stresa definitivno može izgledaju kao virusna infekcija i izazivaju antivirusni odgovor.“
Ove „mitohondrije pod stresom“ oslobađaju male količine DNK unutar ćelije, koje urođeni imuni sistem zatim prepoznaje kao signal opasnosti. To je zato što cGAMP sintaza (cGAS), važan urođeni imuni receptor za DNK, prepoznaje ovu mitohondrijsku DNK i na taj način pokreće alarmno stanje kod domaćina indukujući oslobađanje ključnog antivirusnog medijatora, interferona tipa I.
„To je bio naš „aha“ trenutak“, kaže prof. Ginter, dopisni autor publikacije. „Identifikovali smo mehanizam i put koji sada otvaraju nove mogućnosti za ciljane terapije bolesti.“
Ovi važni nalazi nude nove potencijalne terapijske ciljeve za suzbijanje razvoja autoimune bolesti kod ovih pacijenata. „Naši podaci pružaju važan razlog za inhibiciju cGAS-a i interferonskog puta tipa I kod miotonične distrofije 2“, komentariše prof. Bartok.
„Veoma je uzbudljivo videti kako bi rezultati našeg osnovnog istraživanja potencijalno mogli da poboljšaju negu ovih pacijenata“, zaključuje prof. Ginter.
