Revolucionarna klasa molekularnog lepka identifikovana na Univerzitetu u Dandiju mogla bi da otvori put novoj generaciji lekova za borbu protiv raka i neurodegenerativnih bolesti.
Istraživački tim u Univerzitetskom Centru za ciljanu degradaciju proteina (CeTPD) na čelu sa profesorom Alessio Ciullijem, u saradnji sa istraživačkom grupom dr Georga Vintera u Istraživačkom centru za molekularnu medicinu (CEMM) Austrijske akademije nauka u Beču, definisali su novu klasu takozvanog „intramolekularnog bivalentnog lepka“, koji vezuje proteine – ključne za ćelije koje omogućavaju našim telima da pravilno funkcionišu – koji bi inače ostali odvojeni.
Ovo istraživanje je objavljeno u časopisu Priroda.
„Ovi nalazi imaju velike implikacije na čitavu farmaceutsku industriju koja se bavi ciljanim degradatorima proteina“, rekao je profesor Alessio Ciulli, direktor CeTPD-a u Dandiju.
„Ovo je posebno tačno za razvoj lekova koji ciljaju na rak, neurodegenerativne bolesti i mnoge druge bolesti izazvane proteinima koji su oduvek smatrani nelekovitim.“
„Proteini su neophodni za pravilno funkcionisanje naših ćelija, ali kada ne funkcionišu kako treba, telo je podložno bolestima.“
„Lepak koji smo uspeli da definišemo je poseban jer se prvo vezuje za jedan protein na dva mesta – ne samo na jedno – a zatim regrutuje drugi protein, efektivno spajajući dva proteina zajedno.
„Uspeli smo da identifikujemo ovo samo koristeći našu tehnologiju ciljane degradacije proteina i identifikovali smo ranjivost koja se može iskoristiti dizajnom novih lekova koji bi potencijalno mogli da transformišu tretman za pacijente sa rakom i one sa drugim bolestima koje se ne leče.
Ciljana degradacija proteina (TPD) je novo polje razvoja lekova za lečenje bolesti koje uključuje preusmeravanje sistema za reciklažu proteina u našim ćelijama kako bi se uništili proteini koji izazivaju bolesti. Većina TPD strategija koristi male molekule — takozvane degradatore — za regrutovanje ovih ciljnih proteina u klasu enzima koji se nazivaju ubikvitin E3 ligaze.
E3 označava ciljni protein sa ubikvitinskim oznakama, što na kraju dovodi do uništenja proteina koji izaziva bolest preko kante za ćelijski otpad: proteazoma.
Radeći sa saradnicima u CEMM-u, Gete univerzitetu u Frankfurtu i Eisai Co. Ltd, japanskoj farmaceutskoj kompaniji, tim Dandija je uspeo da otkrije novi mehanizam molekularnog lepljenja, drugačiji od onih koji su ranije bili poznati. Ovaj novi mehanizam se vezuje za dve strane ciljnog proteina umesto samo za jednu, što dovodi do preuređivanja celog proteina i stabilizuje njegovu ranije nepoznatu interakciju sa E3 ligazom.
Štaviše, tim je po prvi put bio u mogućnosti da vizualizuje precizan mehanizam kojim njihova jedinjenja funkcionišu i spoje ciljne proteine u jednu od ovih E3 ligaza. Pošto molekuli imaju dve glave, koje se zakače za dva različita regiona unutar istog ciljnog proteina, oni su skovani kao „intramolekularni bivalentni lepkovi“.
Ovaj vodeći svetski rad je takođe osvetlio ranije nedovoljno cenjene karakteristike i svojstva molekularnih lepkova, otvarajući put naučnicima da razviju dublje razumevanje lepkova koje bi moglo da omogući brže otkrivanje novih klasa.
„Uticaj onoga što smo ovde otkrili ne može se potceniti“, dodao je profesor Ćuli. „Ovo će izazvati talas talasa u celoj farmaceutskoj industriji i ima potencijal da promeni način na koji gledamo na razvoj lekova. Takođe moram da odam priznanje našim saradnicima, čiji je doprinos bio ključan u postizanju ovog seizmičkog prodora.“
