Naučnici sa Univerziteta Ilinois u Čikagu i Univerziteta Harvard razvili su antibiotik koji bi leku mogao dati novo oružje u borbi protiv bakterija otpornih na lekove i bolesti koje oni izazivaju.
Antibiotik, krezomicin, opisan u Science, efikasno suzbija patogene bakterije koje su postale otporne na mnoge uobičajeno propisane antimikrobne lekove.
Obećavajući novi antibiotik je najnovije otkriće za dugogodišnje istraživačko partnerstvo između grupe Jurija Polikanova, vanrednog profesora bioloških nauka na UIC-u, i kolega sa Harvarda. Naučnici UIC-a pružaju kritičan uvid u ćelijske mehanizme i strukturu koji pomažu istraživačima sa Harvarda da dizajniraju i sintetišu nove lekove.
U razvoju novog antibiotika, grupa se fokusirala na to koliko antibiotika komunicira sa zajedničkom ćelijskom metom – ribozomom – i kako bakterije otporne na lekove modifikuju svoje ribozome da bi se branile.
Više od polovine svih antibiotika inhibira rast patogenih bakterija ometajući njihovu biosintezu proteina – složen proces katalizovan ribozomom, koji je sličan „3D štampaču koji pravi sve proteine u ćeliji“, rekao je Polikanov. Antibiotici se vezuju za bakterijske ribozome i ometaju ovaj proces proizvodnje proteina, uzrokujući umiranje bakterijskih osvajača.
Ali mnoge bakterijske vrste razvile su jednostavnu odbranu protiv ovog napada. U jednoj odbrani, oni ometaju aktivnost antibiotika dodavanjem jedne metil grupe od jednog atoma ugljenika i tri atoma vodonika u svoje ribozome.
Naučnici su spekulisali da je ova odbrana jednostavno bila bakterija koja je fizički blokirala mesto gde se lekovi vezuju za ribozom, „kao stavljanje igle na stolicu“, rekao je Polikanov. Ali istraživači su pronašli komplikovaniju priču, kako su opisali u radu objavljenom prošlog meseca u Nature Chemical Biologi.
Koristeći metod pod nazivom rendgenska kristalografija za vizualizaciju ribozoma otpornih na lekove sa skoro atomskom preciznošću, otkrili su dve odbrambene taktike. Otkrili su da metil grupa fizički blokira mesto vezivanja, ali takođe menja oblik unutrašnjeg „creva“ ribozoma, dodatno ometajući aktivnost antibiotika.
Polikanovova laboratorija je zatim koristila rendgensku kristalografiju da bi istražila kako određeni lekovi, uključujući i onaj koji je UIC/Harvard saradnja objavila u Nature 2021. godine, zaobilaze ovaj uobičajeni oblik otpornosti bakterija.
„Utvrđivanjem stvarne strukture antibiotika u interakciji sa dve vrste ribozoma otpornih na lekove, videli smo ono što se nije moglo predvideti dostupnim strukturnim podacima ili kompjuterskim modeliranjem“, rekao je Polikanov. „Uvek je bolje videti ga jednom nego čuti o tome 1.000 puta, a naše strukture su bile važne za dizajniranje ovog obećavajućeg novog antibiotika i razumevanje kako uspeva da izbegne najčešće vrste rezistencije.
Krezomicin, novi antibiotik, je sintetički. On je unapred organizovan da izbegne interferenciju metil-grupe i snažno se veže za ribozome, ometajući njihovu funkciju. Ovaj proces uključuje zaključavanje leka u oblik koji je unapred optimizovan da se veže za ribozom, što mu pomaže da zaobiđe odbranu bakterija.
„On se jednostavno vezuje za ribozome i ponaša se kao da ga nije briga da li je došlo do ove metilacije ili ne“, rekao je Polikanov. „Lako prevazilazi nekoliko najčešćih tipova rezistencije na lekove.“
U eksperimentima na životinjama sprovedenim na Harvardu, lek je štitio od infekcija sojevima otpornih na više lekova uobičajenih pokretača bolesti, uključujući Staphilococcus aureus, Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa. Na osnovu ovih obećavajućih rezultata, sledeći korak je procena efikasnosti i bezbednosti krezomicina kod ljudi.
Ali čak i u ovoj ranoj fazi, proces pokazuje kritičnu ulogu koju strukturna biologija igra u dizajniranju sledeće generacije antibiotika i drugih lekova koji spasavaju život, kaže Polikanov.
„Bez struktura, bili bismo slepi u pogledu toga kako se ovi lekovi vezuju i deluju na modifikovane ribozome otporne na lekove“, rekao je Polikanov. „Strukture koje smo utvrdili pružile su fundamentalni uvid u molekularne mehanizme koji omogućavaju ovim lekovima da izbegnu otpor.“
