Kod mnogih karcinoma, kao što je rak jajnika, svaki krug hemoterapije ubija većinu ćelija raka, dok mala populacija njih preživljava kroz lečenje. Ove ćelije su obično otpornije za sledeći ciklus terapije i tako mogu ponovo da izrastu u smrtonosni tumor otporan na lečenje.
U nedavnoj studiji objavljenoj u Nature Communications, istraživači sa Univerziteta u Helsinkiju želeli su da znaju kako se ova mala populacija preživelih ćelija razlikuje od drugih osetljivijih ćelija već pre tretmana. Da bi omogućili ovo ćelijsko putovanje kroz vreme, razvili su ReSisTrace, metodologiju koja koristi prednost sličnosti sestrinskih ćelija za praćenje postojeće otpornosti na lečenje raka.
„U ReSisTrace-u, ćelije raka obeležavamo jedinstveno genetskim bar kodovima i dozvoljavamo im da se podele jednom, tako da dobijamo dve identične sestrinske ćelije koje dele isti bar kod. Zatim analiziramo ekspresiju jednoćelijskog gena iz polovine ćelija pre tretmana, dok leči drugu polovinu hemoterapijom ili drugim tretmanom protiv raka.Iz preživelih ćelija možemo identifikovati bar kodove rezistentnih ćelija.
„Koristeći njihove sestrinske ćelije analizirane pre tretmana, možemo otkriti kako se ćelije koje će preživeti kroz tretman razlikuju od preosetljivih ćelija, otkrivajući tako već postojeća rezistentna stanja“, kaže Jun Dai, dr. student u grupi Anne Vaharautio, koja je razvila metodologiju za praćenje sestrinskih ćelija.
Metoda je primenjena da bi se otkrila rezistentna stanja ćelija na hemoterapiju, ciljanu terapiju ili urođeni imunitet kod seroznog karcinoma jajnika visokog stepena.
„Otkrili smo da su geni povezani sa nadzorom proteostaze i mRNA važni za objašnjenje postojeće rezistencije na tretman. Zanimljivo je da smo otkrili da nedostatak popravke DNK, koji je veoma čest kod raka jajnika, podiže senzibilizaciju ovih ćelija ne samo na hemoterapiju i PARP inhibitore, već i na NK ubistvo“, kaže Šuju Dženg, dr. student iz grupe Jing Tanga, koji je predvodio računarsku analizu.
Laboratorija vanrednog profesora Jing Tanga je zatim iskoristila otkrivene promene ekspresije gena da bi predvidela male molekule koji bi mogli da prebace ćelije iz rezistentnog u osetljivo stanje.
„Razvili smo računarsku metodu za korelaciju rezistentnih stanja sa promenama ekspresije gena izazvanim lekom. U idealnom slučaju, ako lek može da preokrene profile ekspresije gena otpornih ćelija, onda se može smatrati potencijalnim hitom za prevazilaženje rezistencije, “, kaže vanredni profesor Jing Tang i vođa tima u programu za istraživanje sistemske onkologije na Univerzitetu u Helsinkiju.
Istraživači su otkrili da je većina predviđenih malih molekula zaista promenila obrasce ekspresije gena ćelija raka ka osetljivim stanjima. Što je najvažnije, nakon dodavanja ovih lekova, ćelije raka su bile značajno osetljivije na karboplatin, PARP inhibitor ili ubijanje NK, što ilustruje da su stanja pre-rezistencije koja je identifikovala ReSisTrace bila funkcionalno relevantna i ciljana.
„Naš novi eksperimentalno-računarski pristup zaista koristi moć jednoćelijske omike i integracije farmakoloških podataka“, kaže vanredni profesor Jing Tang.
„Metoda koju smo razvili otkriva karakteristike ćelija koje će – u budućnosti – postati otporne na tretmane protiv raka spajanjem stanja ćelije i sudbine u rezoluciji sestrinskih ćelija. Široko je primenljiva za identifikaciju i ciljanje već postojećih rezistentnih ćelija širom sveta. vrste raka, kao i protiv različitih modaliteta lečenja, uključujući imunoterapije.
„Naš pristup utire put za razvoj uzastopnih terapija raka koje mogu blokirati otpornost pre nego što se ona uopšte pojavi“, zaključuje Anna Vaharautio, saradnik za istraživanje raka K. Albin Johansson, Fondacija za Finski institut za rak i vođa tima u programu istraživanja sistemske onkologije, Univerzitet u Helsinkiju.
