Nova studija je otkrila da cirkadijalni sat – koji sinhronizuje fiziološke i ćelijske aktivnosti sa ciklusom dan-noć i koji se generalno smatra da supresivan tumor – zapravo ima kontekstualno promenljivu ulogu u raku.
„Mnogi dokazi sugerišu da je biološki sat pokvaren u ćelijama raka, pa smo očekivali da će njegov poremećaj podstaći rast tumora kod mišjih modela melanoma“, rekao je Či Van Dang, naučni direktor Ludvig instituta za istraživanje raka, koji je vodio istraživanje. studija sa naučnim saradnikom Ksue Zhang. „Ali, suprotno našim očekivanjima, otkrili smo da gubitak gena poznatog kao Bmal1 – glavnog regulatora ćelijskog sata – umesto toga usporava rast tumora melanoma kod miševa.“
Istraživanje istraživača zašto je to slučaj, opisano u aktuelnom izdanju časopisa Nature Communications, otkrilo je ranije nepoznate mehanizme supresije tumora i otpornosti na imunoterapiju kod melanoma.
„Naši nalazi mogu imati implikacije na dizajn hronoterapije, koje nastoje da koordiniraju tretmane raka sa biološkim ritmovima kako bi poboljšali njihovu efikasnost i ublažili njihove neželjene efekte“, rekao je Zhang.
Cirkadijalni sat sinhronizuje fiziologiju tela i metabolizam svake njegove pojedinačne ćelije sa solarnim ciklusom, smenjujući faze živahne aktivnosti sa periodima odmora i oporavka. U zdravim ćelijama intenzitet metaboličke aktivnosti oscilira sa biološkim satom. Ćelije raka, međutim, menjaju svoj metabolizam kako bi osigurale stabilno snabdevanje sirovinama potrebnim za neograničeno razmnožavanje. Pošto periodi odmora nametnuti cirkadijalnim ritmovima mogu potkopati taj dnevni red, oni takođe imaju tendenciju da pokvare svoje biološke satove.
Laboratorija Dang, koja je dala značajan doprinos našem razumevanju metabolizma ćelija karcinoma, takođe je istražila veze između metaboličkog povezivanja ćelija raka i njihovih nefunkcionalnih satova. Najvažnije, studije koje je vodio Dang pokazale su da onkogene verzije gena Mic, glavnog regulatora metabolizma raka, potiskuju Bmal1 da bi onemogućile metaboličke kočnice ćelije i proliferaciju goriva.
Spori rast tumora melanoma kojima nedostaje Bmal1 nije bio u skladu sa tim nalazom. Tražeći objašnjenje, istraživači su ispitali kako se ekspresija gena promenila u ovim ćelijama i videli da je gubitak Bmal1 ugrozio aktivnost drugog glavnog regulatora ekspresije gena, HIF1, koji pomaže ćelijama raka da se prilagode uslovima niske količine kiseonika koji preovladavaju u mnogim čvrstim tumorima. . Takođe su pokazali da ekspresija HIF1 na visokim nivoima u ćelijama melanoma kojima nedostaje Bmal1 vraća sposobnost tih ćelija da stvaraju tumore.
Ali da li bi Bmal1 bio supresivan tumor ako bi bio izražen na dovoljno visokim nivoima? Očigledno nije, i ispostavilo se da to nema nikakve veze sa primarnom ulogom Bmal1 kao regulatora ekspresije gena. Verzija proteina koja je mogla da radi sve što običan Bmal1 radi osim da se vezuje za DNK – što mora da uradi da reguliše ekspresiju cirkadijalnog gena – bila je još bolji pokretač rasta tumora.
„Taj nalaz je malo začudio glavu“, rekao je Dang. „Nije se uklapalo ni sa čim što bismo očekivali.“
