Stres nije samo depresivno osećanje koje doživljavamo kada smo preplavljeni; to je prirodna reakcija tela na akutno ili uporno opterećenje. Ovaj odgovor na stres je ono što nam omogućava da se brzo prilagodimo opasnosti ili promeni uslova. Ali ako ovaj odgovor – koji je od suštinskog značaja za preživljavanje – izmakne kontroli i postane trajno stanje, može izazvati širok spektar negativnih efekata: gojaznost, kardiovaskularne bolesti, povećana podložnost infekcijama, poremećaji pamćenja i depresija su tipični efekti hronični stres.
Do sada se medicinski tretman skoro u potpunosti fokusirao na simptome ovih sekundarnih stanja. „Jedini odobreni lek koji direktno interveniše u regulaciji odgovora na stres ima mnoštvo neželjenih nuspojava. U stvari je razvijen kao abortivni lek i njegov uticaj na stres je samo nuspojava“, objašnjava Katarina Gap, šefica Epigenetike i Neuroendokrinološka grupa na Institutu za neuronauku pri ETH Cirihu.
U saradnji sa tri druge istraživačke grupe ETH, Gapp je sada razvio obećavajući novi agens koji tačno određuje i eliminiše kontrolni centar odgovora na stres — ono što se zove glukokortikoidni receptor — u ćelijskim kulturama i životinjskim modelima. U budućnosti, ovo bi moglo omogućiti da se stanja povezana sa stresom, kao što je hronična depresija, tretiraju mnogo konkretnije i sa manje neželjenih efekata. Studija je objavljena u Nature Communications.
Eliminišući receptorski protein, istraživači sprečavaju hormon stresa kortizol da izazove reakciju. To je zato što da bi se aktivirali geni odgovorni za odgovor na stres, kortizol mora da se poveže sa glukokortikoidnim receptorom. Tada telo doživljava tipične simptome stresa kao što su povećan puls, povećan protok krvi u mišiće, porast metaboličke aktivnosti, smanjena percepcija bola i povećana koncentracija.
Za razliku od gore pomenutog abortivnog leka, novi molekul ETH u suštini utiče samo na glukokortikoidni receptor. Ovo je zahvaljujući onome što je poznato kao metoda himere koja cilja na proteolizu (PROTAC), koja omogućava agensu da cilja proteine receptora i snabdeva ćelije prirodnim sistemom razgradnje.
PROTAC molekuli lekova se sastoje od dve različite funkcionalne podjedinice koje dele vezu. Jedna od dve podjedinice se specifično vezuje za enzim, koji hemijski označava proteine u ćeliji koji treba da se razgrade. Druga podjedinica je dizajnirana da se što selektivnije vezuje za protein od interesa (POI) koji je ciljan za deaktivaciju. Dovodeći enzim i POI u neposrednu blizinu jedan drugom, molekul leka obezbeđuje da protein bude označen i na taj način degradiran.
Kako je metoda elegantna u teoriji, zapravo je zaista teško postići u laboratoriji. Rad selektivnog označavanja glukokortikoidnog receptora zavisi od obezbeđivanja da se dve funkcionalne podjedinice vežu na što je moguće ciljaniji način za enzim za označavanje i receptor. Pored toga, dužina i vrsta veze između dve podjedinice moraju tačno da odgovaraju specifičnom paru enzim-protein.
Dizajniranje, sinteza i potpuno testiranje potencijalnih PROTAC agenata zahteva specijalizovano znanje iz širokog spektra disciplina. Gapp je mogao da računa na stručnost tri ETH istraživačke grupe: tim organskih hemičara Erica Carreire koji je dizajnirao i sintetizovao varijante molekula, grupa Andreasa Hierlemanna u Laboratoriji za bioinženjering izvršila je merenja u ćelijskim sistemima, a članovi Molekularne i bihejvioralne neuronauke grupa koju je predvodio Johanes Bohaček pomogao je u testiranju efekata na miševima.
„Kako se projekat odvijao, postajao je sve veći i složeniji“, priseća se Gapp. „Saradnja sa vodećim stručnjacima iz tako različitih disciplina bila je od suštinskog značaja za uspeh. ETH pruža idealan okvir za ovu vrstu poduhvata.“
Kako se kreću ka stvaranju leka, naučnici sada treba da shvate kako tačno molekul funkcioniše u ćelijama, njegove odnose doze/efeka, kako komunicira sa drugim molekulima i kako ga telo apsorbuje, raspršuje i metaboliše. Čak i ako sve prođe dobro, proći će još najmanje nekoliko godina pre nego što prve aplikacije budu spremne za pacijente.
Gapp je uveren da PROTAC metoda ima ogroman potencijal za stvaranje novih lekova. „Za razliku od postojećih agenasa, koji su u stanju da blokiraju samo jedan receptor svaki, jedan PROTAC molekul je u stanju da označi veliki broj POI, jedan za drugim“, rekao je Gap. Kao takve, potrebne doze – a samim tim i broj potencijalnih neželjenih efekata – su niske.
