Alchajmerova bolest, za koju se očekuje da će pogoditi oko 6,7 miliona pacijenata u SAD 2023. godine, rezultira značajnim gubitkom moždanih ćelija. Ali događaji koji uzrokuju smrt neurona su slabo shvaćeni.
Nova studija Northvestern Medicine pokazuje da interferencija RNK može igrati ključnu ulogu u Alchajmerovoj bolesti. Po prvi put, naučnici su identifikovali kratke niti toksičnih RNK koje doprinose smrti moždanih ćelija i oštećenju DNK u Alchajmerovoj i ostarelim mozgovima. Kratki nizovi zaštitnih RNK se smanjuju tokom starenja, izvještavaju naučnici, što može omogućiti razvoj Alchajmerove bolesti.
Studija je takođe otkrila da starije osobe sa superiornim kapacitetom pamćenja (poznate kao SuperAgers) imaju veće količine zaštitnih kratkih RNK niti u svojim moždanim ćelijama. SuperAgeri su osobe starosti 80 i više godina sa kapacitetom pamćenja od 20 do 30 godina mlađih pojedinaca.
„Niko nikada nije povezao aktivnosti RNK sa Alchajmerovom bolešću“, rekao je autor odgovarajuće studije Markus Piter, Tom D. Spies profesor za metabolizam raka na Medicinskom fakultetu Univerziteta Nortvestern Fajnberg. „Otkrili smo da se u starenju moždanih ćelija ravnoteža između toksičnih i zaštitnih sRNA pomera ka toksičnim.
Rad je objavljen u Nature Communications.
Severozapadno otkriće može imati značaj i izvan Alchajmerove bolesti. „Naši podaci daju novo objašnjenje zašto, u skoro svim neurodegenerativnim bolestima, obolele osobe imaju decenije života bez simptoma, a zatim bolest počinje postepeno da se javlja kako ćelije gube svoju zaštitu sa godinama“, rekao je Piter.
Nalazi takođe ukazuju na novi način lečenja Alchajmerove i potencijalno drugih neurodegenerativnih bolesti.
Alchajmerovu bolest karakteriše progresivna pojava amiloid-beta plakova, tau neurofibrilarnih čvorova, ožiljaka i krajnje smrti moždanih ćelija.
„Ogromna ulaganja u otkrivanje lekova za Alchajmerovu bolest bila su usmerena na dva mehanizma: smanjenje opterećenja amiloidnim plakom u mozgu – što je obeležje Alchajmerove dijagnoze i 70 do 80% napora – i sprečavanje tau fosforilacije ili zapetljavanja“, rekao je Piter. „Međutim, tretmani koji imaju za cilj smanjenje amiloidnih plakova još nisu rezultirali efikasnim tretmanom koji se dobro toleriše.
„Naši podaci podržavaju ideju da stabilizacija ili povećanje količine zaštitnih kratkih RNK u mozgu može biti potpuno novi pristup za zaustavljanje ili odlaganje Alchajmerove bolesti ili neurodegeneracije uopšte.“
Takvi lekovi postoje, rekao je Piter, ali bi ih trebalo testirati na životinjskim modelima i poboljšati.
Sledeći korak u Piterovom istraživanju je da se u različitim životinjskim i ćelijskim modelima (kao i u mozgovima pacijenata sa Alchajmerovom bolešću) utvrdi tačan doprinos toksičnih sRNA ćelijskoj smrti uočenoj u bolesti i skrining za bolja jedinjenja koja bi selektivno povećala nivo zaštitnih sRNA ili blokiraju dejstvo toksičnih.
Sve naše informacije o genima čuvaju se u obliku DNK u jezgru svake ćelije. Da bi se ove informacije o genu pretvorile u građevne blokove života, DNK se mora pretvoriti u RNK koju ćelijske mašinerije koriste za proizvodnju proteina. RNK je neophodna za većinu bioloških funkcija.
Pored ovih dugih kodirajućih RNK, postoji veliki broj kratkih RNK (sRNA), koje ne kodiraju proteine. Oni imaju druge kritične funkcije u ćeliji. Jedna klasa takvih sRNA potiskuje dugo kodirajuće RNK kroz proces koji se zove RNK interferencija koja rezultira utišavanjem proteina za koje dugačke RNK kodiraju.
Piter i njegove kolege su sada identifikovali veoma kratke sekvence prisutne u nekim od ovih sRNK koje kada su prisutne mogu da ubiju ćelije blokiranjem proizvodnje proteina potrebnih za preživljavanje ćelija, što dovodi do smrti ćelije. Njihovi podaci sugerišu da su ove toksične sRNA uključene u smrt neurona što doprinosi razvoju Alchajmerove bolesti.
Toksične sRNA su normalno inhibirane zaštitnim sRNA. Jedna vrsta sRNA se naziva mikroRNK. Dok mikroRNK igraju višestruke važne regulatorne uloge u ćelijama, one su takođe glavne vrste zaštitnih sRNK. Oni su ekvivalentni štitnicima koji sprečavaju toksične sRNA da uđu u ćelijsku mašineriju koja vrši interferenciju RNK. Ali broj čuvara se smanjuje sa starenjem, što omogućava toksičnim sRNA da oštete ćelije.
Naučnici su analizirali mozgove mišjih modela sa Alchajmerovom bolešću, mozgove mladih i starih miševa, indukovali pluripotentne neurone izvedene iz matičnih ćelija normalnih pojedinaca (i mladih i starijih) i pacijenata sa Alchajmerovom, mozgove grupe starijih osoba starijih od 80 godina. memorijski kapacitet ekvivalentan pojedincima starim od 50 do 60 godina, i višestruke ćelijske linije nalik neuronima iz ljudskog mozga, tretirane amiloidnim beta fragmentima, okidačem Alchajmerove bolesti.
