Rak mokraćne bešike ima jednu od najvećih stopa incidencije u svetu i rangiran je kao četvrti najčešći tumor kod muškaraca. Uprkos relativno niskoj stopi mortaliteta, skoro polovina tumora mokraćne bešike ponovo se pojavljuje u roku od 5 godina, što zahteva stalno praćenje pacijenata. Česte posete bolnici i potreba za ponovljenim tretmanima doprinose tome da ova vrsta raka bude jedna od najskupljih za lečenje.
Dok trenutni tretmani koji uključuju direktnu primenu leka u bešiku pokazuju dobre stope preživljavanja, njihova terapeutska efikasnost ostaje niska. Obećavajuća alternativa uključuje upotrebu nanočestica sposobnih da isporuče terapeutska sredstva direktno u tumor. Posebno su vredni pažnje nanoroboti — nanočestice koje imaju sposobnost samopokretanja unutar tela.
Sada, studija objavljena u časopisu Nature Nanotechnologi otkriva kako je istraživački tim uspešno smanjio veličinu tumora mokraćne bešike kod miševa za 90% pomoću jedne doze nanorobota sa pogonom na ureu.
Ove male nanomašine se sastoje od porozne sfere napravljene od silicijum dioksida. Njihove površine nose različite komponente sa specifičnim funkcijama. Među njima je enzim ureaza, protein koji reaguje sa ureom koja se nalazi u urinu, omogućavajući nanočestici da se sama pokreće. Druga ključna komponenta je radioaktivni jod, radioizotop koji se obično koristi za lokalizovano lečenje tumora.
Istraživanje, koje predvode Institut za bioinženjering Katalonije (IBEC) i CIC biomaGUNE u saradnji sa Institutom za istraživanje u biomedicini (IRB Barselona) i Autonomnim univerzitetom u Barseloni (UAB), utire put za inovativne tretmane raka mokraćne bešike. Ovaj napredak ima za cilj smanjenje dužine hospitalizacije, što implicira niže troškove i povećanu udobnost za pacijente.
„Sa jednom dozom, primetili smo smanjenje zapremine tumora za 90%. Ovo je značajno efikasnije s obzirom na to da pacijenti sa ovom vrstom tumora obično imaju 6 do 14 pregleda u bolnici sa trenutnim tretmanima. Takav pristup tretmanu bi poboljšao efikasnost, smanjujući dužinu hospitalizacije i troškove lečenja“, objašnjava Samjuel Sančez, profesor istraživanja ICREA na IBEC-u i vođa studije.
Sledeći korak, koji je već u toku, je da se utvrdi da li se ovi tumori ponovo javljaju nakon lečenja.
U prethodnim istraživanjima, naučnici su potvrdili da je samopokretni kapacitet nanorobota omogućio da dođu do svih zidova bešike. Ova karakteristika je prednost u poređenju sa sadašnjom procedurom gde, nakon primene tretmana direktno u bešiku, pacijent mora da menja položaj svakih pola sata da bi obezbedio da lek dospe do svih zidova.
Ova nova studija ide dalje pokazujući ne samo mobilnost nanočestica u bešici, već i njihovu specifičnu akumulaciju u tumoru. Ovo dostignuće je omogućeno različitim tehnikama, uključujući medicinsku pozitronsku emisionu tomografiju (PET) imidžing miševa, kao i mikroskopske slike tkiva uklonjenih nakon završetka studije. Potonji su snimljeni korišćenjem sistema fluorescentne mikroskopije koji je razvijen posebno za ovaj projekat u IRB Barseloni. Sistem skenira različite slojeve bešike i obezbeđuje 3D rekonstrukciju, omogućavajući tako posmatranje celog organa.
„Inovativni optički sistem koji smo razvili nam je omogućio da eliminišemo svetlost koju reflektuje sam tumor, omogućavajući nam da identifikujemo i lociramo nanočestice u celom organu bez prethodnog obeležavanja, u rezoluciji bez presedana. Primetili smo da nanoroboti ne samo da su stigli do tumora ali i ušao u nju, čime je pojačao dejstvo radiofarmaka“, objašnjava Julien Colombelli, vođa platforme za naprednu digitalnu mikroskopiju u IRB Barceloni.
Dešifrovanje zašto nanoroboti mogu da uđu u tumor predstavljalo je izazov. Nanoroboti nemaju specifična antitela za prepoznavanje tumora, a tumorsko tkivo je obično tvrđe od zdravog tkiva.
„Međutim, primetili smo da ovi nanoroboti mogu da razbiju ekstracelularni matriks tumora lokalnim povećanjem pH kroz samohodnu hemijsku reakciju. Ovaj fenomen je pogodovao većoj penetraciji tumora i bio je koristan u postizanju preferencijalne akumulacije u tumoru“, objašnjava Meritkel Serra Casablancas, koautor studije i istraživač IBEC-a.
Tako su naučnici zaključili da se nanoroboti sudaraju sa urotelijumom kao da je zid, ali u tumoru, koji je sunđerastiji, prodiru u tumor i akumuliraju se unutra. Ključni faktor je mobilnost nanobota, što povećava verovatnoću da stignu do tumora.
Pored toga, prema Jordi Llop, istraživaču u CIC biomaGUNE i ko-vođa studije, „Lokalizovana administracija nanorobota koji nose radioizotop smanjuje verovatnoću stvaranja neželjenih efekata, a visoka akumulacija u tumorskom tkivu favorizuje radioterapeutsku efekat.“
„Rezultati ove studije otvaraju vrata upotrebi drugih radioizotopa sa većim kapacitetom da izazovu terapeutske efekte, ali čija je upotreba ograničena kada se daju sistemski“, dodaje Kristina Simo, koautor studije.
Godine rada i spin-off
Studija konsoliduje rezultate više od tri godine saradnje između različitih institucija. Deo podataka potiče iz doktorskih teza Meritkell Serra i Ane Hortelao, obe istraživačice u IBEC-ovoj grupi za pametne nano-bio-uređaje, koju vodi Sančez.
Takođe uključuje tezu Kristine Simo, koautora studije, koja je sprovela svoje preddoktorsko istraživanje u Laboratoriji za radiohemiju i nuklearnu sliku koju je vodio Jordi Llop u CIC biomaGUNE. Stručnost grupe Esther Julian u UAB-u u životinjskom modelu bolesti je dodatni doprinos.
Tehnologija koja leži u osnovi ovih nanorobota, a koju Samuel Sanchez i njegov tim razvijaju više od sedam godina, nedavno je patentirana i služi kao osnova za Nanobots Therapeutics, spin-off IBEC-a i ICREA-e osnovane u januaru 2023.
Kompanija, koju je osnovao Sančez, deluje kao most između istraživanja i kliničke primene. „Obezbeđivanje snažnog finansiranja spin-off-a je ključno za nastavak unapređenja ove tehnologije i, ako sve bude kako treba, izneti je na tržište i društvo. U junu, samo pet meseci nakon stvaranja Nanobots Tk-a, uspešno smo zatvorili prvi krug finansiranje, a mi smo entuzijastični u pogledu budućnosti“, kaže Sančez.
Tehnološke inovacije u mikroskopiji za lociranje nanorobota
Rad sa nanorobotima je predstavljao značajan naučni izazov u tehnikama bioimadžinga za vizuelizaciju ovih elemenata u tkivima i samom tumoru. Uobičajenim neinvazivnim kliničkim tehnikama, kao što je PET, nedostaje neophodna rezolucija za lociranje ovih veoma malih čestica na mikroskopskom nivou.
Zbog toga je platforma za naučnu mikroskopiju u IRB Barseloni koristila tehniku mikroskopije koristeći sloj laserske svetlosti za osvetljavanje uzoraka, omogućavajući dobijanje 3D slika kroz raspršivanje svetlosti nakon interakcije sa tkivima i česticama.
Nakon zapažanja da je sam tumor raspršio deo svetlosti, stvarajući smetnje, naučnici su razvili novu tehniku zasnovanu na polarizovanoj svetlosti koja poništava sve rasipanje iz tumorskog tkiva i ćelija. Ova inovacija omogućava vizuelizaciju i lokaciju nanorobota bez potrebe za prethodnim označavanjem molekularnim tehnikama.
