Endokrina rezistencija — glavni uzrok smrti od raka dojke — može biti potkrijepljena epigenetskom promjenom koja se zove metilacija DNK, otkrili su istraživači sa Instituta za medicinska istraživanja Garvan. Tim je uspešno preokrenuo ovu metilaciju kako bi smanjio rast raka na životinjskim modelima dobijenim od pacijenata.
Koristeći nisku dozu leka decitabina za epigenetsku terapiju, koji se trenutno koristi za lečenje nekih karcinoma krvi, istraživači su značajno potisnuli rast endokrino-rezistentnih tumora dojke kod miševa i povećali vreme preživljavanja za 90%. Ovo otkriće, koje će biti testirano u budućem kliničkom ispitivanju faze I, potencijalno je promenilo igru za više od 4.000 ljudi kojima se svake godine dijagnostikuje rak dojke otporan na endokrine žlezde samo u Australiji.
„Ovo istraživanje je otkrilo potpuno novi pristup liječenju raka dojke otpornog na endokrinu. U našoj studiji, ne samo da smo precizirali novi molekularni mehanizam koji objašnjava kako se endokrini otpor može razviti – identifikovali smo tretman koji se trenutno koristi u klinici koji može precizno ciljajte na ovaj mehanizam“, kaže profesor Suzan Klark, šef Laboratorije za epigenetiku raka u Garvanu i viši autor rada objavljenog u Nature Structural & Molecular Biology.
Procenjuje se da je 70% svih dijagnostikovanih karcinoma dojke pozitivno na estrogenski receptor (ER+), što znači da njihov rast aktivira estrogen – hormon koji igra ključnu ulogu u seksualnom i reproduktivnom zdravlju kod žena. Dok endokrina terapija koja potiskuje estrogen u telu može usporiti ili zaustaviti rast ovih tumora, više od 30% pacijenata razvija rezistenciju, pri čemu njihovi tumori više ne zahtevaju estrogen da raste.
U studiji iz 2020. godine, Garvan tim je istražio epigenom raka otpornog na endokrinu, sloj instrukcija koji organizuje i reguliše aktivnost DNK, i otkrio da je endokrina rezistencija povezana sa metil grupama koje se vežu za regulatorne regione DNK i menjaju 3D strukturu DNK unutar ćelija raka.
„U ovoj trenutnoj studiji, postavili smo za cilj da preokrenemo abnormalne obrasce metilacije i obnovimo 3D strukturu DNK u endokrino-otpornom ER+ karcinomu dojke koristeći epigenetsku terapiju“, kaže prvi autor dr Joanna Achinger-Kavecka, šef 3D epigenoma u Grupa za rak u Garvanu.
„Otkrili smo da je decitabin uklonio metilne grupe u specifičnim DNK regulatornim regionima, prepravljajući 3D strukturu DNK da ne samo reaktivira proizvodnju estrogenskih receptora, već i aktivira gene supresora tumora koji mogu smanjiti rast raka.
„Nakon lečenja endokrino rezistentnih tumora raka dojke kod pacijenata samo decitabinom, bili smo iznenađeni kada smo videli da je rast raka značajno smanjen kod miševa“, kaže koautor, vanredni profesor Kler Stirzaker, šef grupe za epigenetičke biomarkere. „Ovo naglašava važnost proučavanja osnovnih molekularnih mehanizama za najbolje vođenje ciljanih tretmana.“
Decitabin je epigenetska terapija odobrena od strane FDA i TGA koja se trenutno koristi za uspešno lečenje određenih karcinoma krvnih zrnaca, uključujući mijelodisplastične sindrome, ali postoje ograničene studije o drugim vrstama raka. Dok se trenutna studija fokusirala na ER+ rak dojke, istraživači kažu da lek takođe može imati potencijal za druge endokrino-otporne karcinome izazvane epigenetskim promenama.
„Sledeća faza našeg istraživanja biće testiranje decitabina zajedno sa endokrinom terapijom, koja bi mogla još efikasnije da cilja ovaj rak koji se teško leči“, kaže profesor Klark. „Nadamo se da je takav kombinovani pristup prekretnica koja omogućava značajno bolje kliničke ishode.“
