Istraživači u Centru za ćelijsku i gensku terapiju na Medicinskom koledžu Bejlor, Dečjoj bolnici u Teksasu i Metodističkoj bolnici u Hjustonu razvili su terapiju T-ćelija sa himernim antigenskim receptorom (CAR) koja cilja na T-ćelijski limfom, agresivan i težak za lečenje raka.
Prvo kliničko ispitivanje faze I kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim T-ćelijskim limfomom pronašlo je rane signale antitumorske efikasnosti i bezbednosti. Rezultati su objavljeni u časopisu Blood Journal.
Svi pacijenti u ispitivanju su bili intenzivno lečeni drugim terapijama pre tretmana ispitivanim CAR T ćelijama. Klinički odgovori su primećeni kod četiri od devet pacijenata (44%), pri čemu su dva pacijenta postigla potpuni odgovor. Treći pacijent je imao početni mešoviti odgovor, dobio je drugu infuziju CAR T ćelija i nastavio sa alogenom transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.
Pacijent je trenutno u remisiji, skoro pet godina nakon tretmana CAR T ćelijama. Četvrti pacijent je imao delimičan odgovor. Nije bilo teških neželjenih efekata, a najčešći neželjeni efekat, citopenije, uglavnom se sam rešavao.
„Ovi nalazi su veoma ohrabrujući. Pokazali smo da je moguće ciljati malignitet T ćelija sa CAR T ćelijskom terapijom. Ovaj tretman ima veoma dobar bezbednosni profil sa nekoliko teških toksičnosti. Pacijenti mogu da primaju terapiju u ambulantnim uslovima, i ne osećaju se mnogo bolesno kao rezultat lečenja“, rekao je dr LaKuisa Hill, prvi autor studije i vanredni profesor u Centru za ćelijsku i gensku terapiju. Hill je takođe član Bailorovog Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centra.
Pacijenti sa relapsom ili refraktornim T ćelijskim limfomom ili leukemijom imaju lošu prognozu jer trenutno dostupne terapije često nisu dugoročne. Terapije CAR T ćelijama pokazale su izuzetnu efikasnost kod maligniteta B ćelija, sa šest CAR-T proizvoda koji su sada komercijalno dostupni, ali nijedan nije odobren za malignitete T ćelija.
„Razvoj CAR T ćelijske terapije za limfome T ćelija bio je izazov jer isti projektovani receptori koji prepoznaju tumor takođe mogu da ciljaju normalne T-ćelije“, rekao je dr Maksim Mamonkin, viši autor studije, vanredni profesor u Centru za Ćelijska i genska terapija i član Dan L Duncan sveobuhvatnog centra za rak u Bejloru.
„To povećava rizik da se CAR T ćelije međusobno ubijaju pre nego što vide ćelije raka. Takođe postoji mogućnost da će ove CAR T ćelije iscrpiti normalne T ćelije koje cirkulišu u telu, stvarajući opasnu imunosupresiju. Oba ova ograničenja su prevaziđena sa našim pristup ciljanju“.
Terapija CAR T ćelijama u ovoj fazi I ispitivanja koristi sopstvene T ćelije pacijenta, modifikovane u laboratoriji da cilja na CD5 protein, koji je visoko eksprimiran u T ćelijskom limfomu i u normalnim T ćelijama. U pretkliničkim studijama, istraživači su otkrili da se CAR T ćelije specifične za CD5 nisu eliminisale zbog brze degradacije CD5 proteina, čineći CAR T ćelije nevidljivim jedna za drugu i slobodnim da ciljaju tumore.
„Ovaj ishod smo videli samo kada smo ciljali CD5, ali ne i sa bilo kojim drugim antigenom“, rekao je Mamonkin. „Ovaj nalaz u laboratoriji bio je slučajan, a ispostavilo se da je bio vrlo slučajan.
Istraživači su modifikovali proizvodni proces tokom ispitivanja na osnovu rezultata pacijenata. Skratili su vreme proizvodnje CAR T ćelija, povećavajući potenciju terapije. Svi pacijenti koji su reagovali na lečenje lečeni su CAR T ćelijama napravljenim modifikovanim proizvodnim procesom.
„Pronašli smo direktan način da generišemo CD5 CAR T ćelije bez dodatnog inženjeringa, dok istovremeno proizvodimo najveću korist kod pacijenata bez efikasnih opcija terapije“, rekao je Mamonkin.
Terapija je licencirana za March Biosciences i biće procenjena u većem multicentričnom ispitivanju faze II koje će biti otvoreno u drugoj polovini 2024. U međuvremenu, ispitivanje faze I će ostati otvoreno i još uvek regrutuje pacijente.
„Podstičemo pacijente da se upišu što je ranije moguće u lečenje nakon neuspeha jedne do dve linije terapije“, rekao je Hil. „Znamo da što više hemoterapije primaju pacijenti, to je niži kvalitet njihovih T ćelija. Ako se pacijenti leče ranije u toku bolesti, i pacijenti i njihove T ćelije će biti ‘prikladniji’, što može dodatno poboljšati ishode.“
