Deca sa bilateralnim Vilmsovim tumorom imaju tumor u svakom bubregu – stanje koje snažno ukazuje na osnovnu genetsku ili epigenetsku predispoziciju koja pokreće bolest. Naučnici u Dečjoj istraživačkoj bolnici St. Jude okupili su veliku grupu bilateralnih uzoraka Vilmsovog tumora i sproveli analize kako bi procenili koji faktori doprinose predispoziciji na sveobuhvatan način.
Rad ima implikacije za savetovanje porodica pacijenata, vođenje odluka o lečenju i informisanje o dizajnu budućih kliničkih ispitivanja. Studija je objavljena u časopisu Nature Communications.
Imajući tumore u oba organa, lečenje bilateralnog Vilmsovog tumora je komplikovanije. Kada se Vilmsov tumor pojavi u samo jednom bubregu, hirurzi mogu da uklone ceo organ. Ali sa bilateralnim Vilmsovim tumorom, uklanjanje oba bubrega bi eliminisalo funkciju bubrega. Umesto toga, pacijentima je najpre potrebna hemoterapija da bi se tumori smanjili što je više moguće, a zatim sledi operacija koja štedi organe za uklanjanje tumora bez uklanjanja celog bubrega.
„Vidimo mnogo pacijenata sa bilateralnim Vilmsovim tumorom ovde u St. Judeu, koji nude ove operacije koje štede organe kako pacijenti ne bi postali zavisni od dijalize i da im je potrebna transplantacija bubrega“, rekao je ko-korespondent autor Endru Marfi, MD, St. Odeljenje za hirurgiju Jude. „To znači da smo takođe imali jedinstvenu privilegiju da imamo pristup uzorcima tkiva pacijenata kako bi nam omogućili da uradimo ovo istraživanje, da utvrdimo relativne frekvencije različitih načina predispozicije.“
Istraživači su prikupili grupu bilateralnih uzoraka Vilmsovog tumora od pacijenata lečenih u St. Jude, kao i na studiji Dečje onkološke grupe AREN18B5-K. Ova kohorta, najveća prijavljena za bilateralni Vilmsov tumor, omogućila je istraživačima da sprovedu ceo egzom, ceo genom, RNK sekvenciranje i analizu metilacije DNK kako bi otkrili faktore uključene u predispoziciju.
Kroz svoje analize, istraživači su utvrdili preovlađujuće genomske događaje koji predisponiraju pacijente na bilateralni Vilmsov tumor. Ovo uključuje prezigotske (nasleđene) varijante zametne linije koje se mogu otkriti u uzorcima krvi, kao što su geni povezani sa VT1, NINRIN, TRIM28 i BRCA.
Istraživači su takođe identifikovali epigenetski mehanizam koji uzrokuje predispoziciju. Otkrili su da post-zigotska (koja se formira u ranom embrionu) hipermetilacija na 11p15.5 H19/ICR1 predisponira pacijente na bilateralni Vilmsov tumor.
Metilacija DNK je osnovni biološki proces u kome se metil grupe dodaju citozinskim ostacima DNK. Proces vodi uputstva o tome kako se reguliše ekspresija gena. U ovom slučaju, abnormalna hipermetilacija na kopiji hromozoma 11p15.5 nasleđenoj od majke dovodi do povećanja ekspresije gena.
Kod bilateralnog Vilmsovog tumora, ovaj fenomen (koji se naziva i gubitak otiska na 11p15.5) dovodi do povećane ekspresije IGF2 — jednog od glavnih gena koji su prethodno bili uključeni u predispoziciju.
Istraživači su takođe pronašli dokaze o hipermetilaciji na 11p15.5 u krvi pacijenata sa bilateralnim Vilmsovim tumorom, a ne samo u tumoru ili u ne-bolesnom bubregu. Ovaj potpis hipermetilacije je pronađen na višim nivoima nego kod jednostranog Vilmsovog tumora ili zdravih osoba.
„Shvatajući da par bilateralnih tumora istog pacijenta nema skoro nikakve somatske mutacije, sumnjali smo da postoji nekoliko načina na koje genomi predisponiraju pacijente da razviju bilateralne Vilmsove tumore, ali je od suštinskog značaja pokrenuti istraživanje kako bi se holistički odredila njihova učestalost i interakcija. u velikoj kohorti“, rekao je ko-korespondent autor Ksiang Chen, dr., Odeljenje za računarsku biologiju St. Jude.
„Morali smo da proučimo zametnu liniju i post-zigotske faktore integracijom analiza, i sada smo temeljno okarakterisali pejzaž predisponirajućih događaja.“
Vilmsov tumor je najčešći rak bubrega u detinjstvu, ali samo 5-7% svih pacijenata sa Vilmsovim tumorom ima dijagnozu bilateralnog Vilmsovog tumora. Pacijenti sa bilateralnim Vilmsovim tumorom dijagnostikuju se mlađi i često imaju prekursorske lezije koje se nazivaju nefrogeni ostaci (klasteri nediferenciranih embrionalnih ćelija bubrega).
Decenijama, istraživači su sumnjali da je bilateralni Vilmsov tumor verovatno nastao usled konvergencije pre- i postzigotskih genomskih efekata: dva (ili više) genetska pogotka koji zajedno formiraju različite efekte koji pokreću predispoziciju. Rad tima St. Jude pruža podršku konceptu mozaicizma, gde se ove predisponirajuće genetske ili epigenetske abnormalnosti nalaze u nekim, ali ne u svim ćelijama u telu.
Na osnovu ovog novog shvatanja, istraživači već istražuju načine da ugrade ove nalaze u dizajn sledećeg kliničkog ispitivanja kooperativne grupe za Vilmsov tumor.
„Nadamo se da će, kada se ovi podaci uspostave, ovi nalazi postati potencijalni biomarkeri za odgovor na lečenje ili prognozu i mogu biti uključeni u sledeću generaciju kliničkih ispitivanja“, rekao je Marfi.
