Herpes simpleks virus (HSV) je izuzetno čest i pogađa skoro dve trećine svetske populacije, prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji.
Jednom u telu, HSV uspostavlja latentnu infekciju koja se periodično budi, izazivajući bolne plikove na koži, obično oko nosa i usta. Iako je obična smetnja za većinu ljudi, HSV takođe može dovesti do opasnih infekcija očiju i upale mozga kod nekih ljudi i izazvati infekcije opasne po život kod novorođenčadi.
Istraživači odavno znaju da su virus i imuni sistem domaćina u stalnoj konkurenciji, ali zašto ova bitka kod većine ljudi dospeva u staziju dok kod drugih izaziva ozbiljne infekcije?
Još važnije, kako se odvija bitka na nivou ćelija i molekula? Ovo pitanje je nastavilo da uznemirava naučnike i koči potragu za tretmanima koji sprečavaju ili leče infekcije.
Nedavna studija istraživača sa Harvardske medicinske škole, sprovedena korišćenjem laboratorijski projektovanih ćelija i objavljena u PNAS-u, otkriva precizne manevre koje koriste domaćin i patogen u borbi za dominaciju ćelije.
Štaviše, istraživanje pokazuje kako imuni sistem drži virus na odstojanju u borbi koja se odvija u kontrolnom centru ćelije – njenom jezgru.
Istraživanje otkriva ključnu ulogu grupe signalnih proteina zvanih interferoni, koji regrutuju druge zaštitne molekule i blokiraju virus da uspostavi infekciju.
Jednom u domaćinu, HSV se umnožava tako što pravi svoje kopije unutar jezgara ćelija, koristeći genetsku mašineriju domaćina. Da bi se to desilo, virus mora da nadmaši imuni sistem domaćina. Ali mnoge taktike koje virus i imuni sistem koriste u ovom takmičenju ostale su misterija, što čini izazovom dizajniranje lekova koji bi pomogli pacijentima da pobede virus.
Interferoni – nazvani po svojoj sposobnosti da ometaju pokušaje patogena da inficiraju ćelije – su signalni molekuli koji se oslobađaju kada imuni sistem otkrije prisustvo mikroba, kao što su virusi. Signali nevolje koje šalju interferoni aktiviraju gene u toj ćeliji i drugim ćelijama koje proizvode proteine, što zauzvrat blokira viruse da uspostave infekciju.
Poznato je nekoliko različitih mehanizama koje interferoni koriste da spreče viruse unutar citoplazme, želatinozne tečnosti koja ispunjava ćelije. Ali kako interferoni deluju protiv DNK virusa – onih koji pokreću svoj napad unutar ćelijskog jezgra – ostalo je neuhvatljivo.
„Znamo mnogo o tome kako interferon i imuni stimulansi deluju protiv virusa u citoplazmatskom telu ćelije, ali do sada smo znali vrlo malo o tome kako imuni sistem blokira virusnu infekciju u jezgru ćelije“, rekao je viši autor studije David. Knipe, Higinsov profesor mikrobiologije i molekularne genetike na Institutu Blavatnik u HMS. „Naši nalazi definišu mehanizme delovanja bilo kog tretmana koji indukuje interferone i kako oni mogu sprečiti i lečiti infekcije od HSV-a, kao i drugih herpesvirusa i nuklearnih DNK virusa.
Najp je rekao da bi uvidi iz ovog rada takođe mogli pomoći istraživačima da shvate—i možda na kraju razviju tretmane za—druge nuklearne DNK viruse, uključujući dobro poznate izazivače problema kao što je Epstein-Barr virus, koji izaziva mononukleozu; humani papiloma virus; Hepatitis B; i male boginje.
Ovi rezultati definišu mehanizme delovanja interferonskih tretmana za bolesti herpesvirusa i drugih tretmana kao što su ligandi receptora sličnih naplati koji su testirani na herpes, rekli su istraživači. Drugi novi aktivatori interferona, kao što su agonisti cGAS-a, takođe bi mogli da se koriste za izazivanje otpornosti na herpes kroz novo definisane mehanizme, dodali su istraživači.
Istraživači upozoravaju da su sve nove potencijalne terapije za HSV i druge DNK viruse u ovom trenutku čisto konceptualne. Svaki takav pristup prvo treba testirati na malim životinjama kao što su miševi, zatim na većim životinjama i na kraju na ljudima.
U novoj studiji, Knipe i koautor Catherine Sodroski, doktorat HMS-a. koji je sada diplomirao na Nacionalnom institutu za zdravlje, otkrio je da interferon regrutuje protein domaćina nazvan IFI16 da bi pomogao blokiranju reprodukcije virusa na nekoliko načina.
Jedna od strategija koje IFI16 koristi za odbijanje HSV-a uključuje izgradnju i održavanje ljuske molekula oko genoma virusne DNK. Ova molekularna „bubble folija“ sprečava širenje virusa. Sa omotanim virusom, on ne može da aktivira svoj DNK da izrazi svoje gene i napravi kopije sebe.
Međutim, da bi se suprotstavio ovim zaštitnim manevrima, virus proizvodi molekule zvane VP16 i ICP0 koji mogu ukloniti omotač, deaktivirati zaštitne molekule ćelije domaćina i omogućiti virusu da se reprodukuje.
Drugi mehanizam koji IFI16 koristi za borbu protiv HSV infekcije je neutralizacija VP16 i ICP016. U normalnim okolnostima, kada se ćelija ne priprema da odbije virusnog napadača, postoji nešto IFI16 prisutno u jezgru. Ali ovaj pozadinski nivo IFI16 nije dovoljan da se bori protiv virusnih pomoćnih proteina i zadrži virus umotan i sputan.
Bez poziva interferona ćeliji da pošalje još IFI16, virus pobeđuje u trci u naoružanju i inficira ćeliju. Međutim, eksperimenti su pokazali, kada signali interferona regrutuju više nivoe IFI16, imuni sistem pobeđuje.
Ova trenutna studija odražava slične nalaze koji su otkrili povišene nivoe IFI16 u kliničkim uzorcima tkiva gde se činilo da imuni sistem uspešno kontroliše simptome blisko povezanog virusa HSV-2, pružajući ključne uvide o molekularnoj mašineriji na delu u sprečavanju izbijanja simptomi.
Najp kaže da se zainteresovao za biologiju herpesvirusa kao student dok se oporavljao od napada mononukleoze. Tu radoznalost je pretvorio u karijeru.
Laboratorija Knipe proučava šta se dešava na nivou molekula i ćelija kada HSV izaziva simptomatske i uspavane infekcije. Posebno ga zanima kako imuni sistem domaćina reaguje na HSV. Knipe je primenio uvide stečen proučavanjem HSV-a kako bi istražio mogućnosti korišćenja genetskog materijala iz HSV-a za isporuku vakcina za HIV, SARS, Zapadni Nil i antraks.
„Rešavanje zagonetki koje leže u osnovi osnovne biologije o tome kako ovi virusi stupaju u interakciju sa jezgrom ćelije domaćina i imunološkim sistemom je beskrajno fascinantno, a pronalaženje novih načina da se to znanje primeni u borbi protiv bolesti je beskrajno korisno“, rekao je Knipe. „Najuzbudljiviji deo je to što samo zagrebemo površinu dubokog znanja koje možemo da iskoristimo za ovu borbu.“
