Teške za otkrivanje kolorektalne prekancerozne lezije poznate kao nazubljeni polipi, i agresivni tumori koji se razvijaju iz njih, u velikoj meri zavise od pojačane proizvodnje holesterola, prema pretkliničkoj studiji istraživača sa Veill Cornell Medicine. Nalaz ukazuje na mogućnost upotrebe lekova za snižavanje holesterola za prevenciju ili lečenje takvih tumora.
U studiji objavljenoj u Nature Communications, istraživači su analizirali miševe koji razvijaju nazubljene polipe i tumore, detaljno opisuju lanac molekularnih događaja u ovim tkivima koji dovode do povećane proizvodnje holesterola.
Oni su potvrdili svoje nalaze u analizama ljudskih nazubljenih polipa i tumora i pokazali na modelima miša koji repliciraju ljudski rak da blokiranje proizvodnje holesterola sprečava napredovanje ovih vrsta crevnih tumora.
„Polipi i tumori nazubljenog tipa trenutno se ne tretiraju drugačije od drugih kolorektalnih neoplazija, ali kao što pokazuje naš rad, oni imaju ovu specifičnu metaboličku ranjivost koja može biti ciljana“, rekao je ko-stariji autor studije dr Horhe Moskat, Homer T. Hirst III Profesor onkologije u patologiji, potpredsednik za patobiologiju ćelija i raka na Odeljenju za patologiju i laboratorijsku medicinu i član Centra za rak Sandra i Edvard Mejer u Veill Cornell Medicine.
Drugi ko-senior autor je dr Maria Diaz-Meco, takođe Homer T. Hirst III profesor onkologije u patologiji i član Meier centra za rak u Veill Cornell Medicine. Prvi autor studije je dr Iu Muta, postdoktorski saradnik u laboratorijama Moscat/Diaz-Meco.
Holesterol se generalno smatra molekulom za rast, jer je građevinski blok za ćelijske membrane i ima druge funkcije koje podržavaju rast. Prethodne studije su povezale visok nivo holesterola u krvi sa različitim vrstama raka, uključujući kolorektalni karcinom. Međutim, nije jasno da snižavanje holesterola, na primer, uobičajenim statinskim lekovima, može sprečiti kolorektalni karcinom.
„Ispitivanja statina za sprečavanje kolorektalnog karcinoma dala su kontradiktorne rezultate“, rekao je dr Diaz-Meco. „Naši nalazi sugerišu da je to zato što ciljanje holesterola ima preventivni, ali selektivni efekat samo protiv polipa i tumora ovog nazubljenog tipa.“
Nazubljeni polipi su takozvani zbog njihovog pilastog izgleda pod mikroskopom. Oni su ravniji od običnih kolorektalnih polipa i često se mogu propustiti tokom kolonoskopije. Ipak, tumori u koje se razvijaju, a koji čine otprilike 15 do 30 procenata kolorektalnog karcinoma, sadrže mnoge „metaplastične“ ćelije koje su posebno invazivne i otporne na tretmane.
Pre nekoliko godina, Moscat/Diaz-Meco tim je povezao nazubljene polipe i tumore sa niskim nivoom dva enzima poznata kao aPKC. Oni su pokazali da miševi projektovani da nedostaju ovi aPKC enzimi u svojim crevnim oblogama pouzdano formiraju nazubljene polipe, a zatim i agresivne tumore.
U novoj studiji, naučnici su otkrili da je kod tumora nazubljenog tipa kod ovih miševa, pa čak i u crevnom tkivu spremnom da razviju ove vrste kanceroznih lezija, sinteza holesterola bila izrazito pojačana, što sugeriše da holesterol može biti rani pokretač razvoja tumora.
Istraživači su otkrili kako odsustvo aPKC enzima, posebno u metaplastičnim tumorskim ćelijama, oslobađa aktivaciju faktora transkripcije zvanog SREBP2, koji uključuje proizvodnju holesterola. Testovi na uzorcima kolorektalnih polipa i tumora od ljudskih pacijenata su se podudarali sa nalazima miševa. Otkrili su, na primer, da samo tumori nazubljenog tipa imaju niske nivoe aPKC istovremeno sa akumulacijom SREBP2, pokretača i markera povećane biosinteze holesterola u nazubljenim ćelijama raka.
Na kraju, istraživači su testirali kombinaciju dva leka koji blokiraju sintezu holesterola, uključujući široko korišćeni atorvastatin. Tretman, koji je sproveden kada su miševi sa niskim aPKC još bili prilično mladi, značajno je smanjio stopu po kojoj su se kasnije formirali i nazubljeni polipi i tumori – a tumori nazubljenog tipa koji su se formirali bili su manje agresivni od onih koji se normalno javljaju kod netretiranih miševa.
Rezultati pokazuju da bi ciljanje holesterola moglo biti održiva strategija za lečenje i prevenciju kolorektalnih tumora nazubljenog tipa. Laboratorije Moscat i Diaz-Meco sada se nadaju da će uspostaviti početno kliničko ispitivanje intervencije za snižavanje holesterola kod pacijenata kod kojih su uklonjeni nazubljeni kolorektalni polipi.
„Trenutno, kada se ovi polipi rano otkriju kolonoskopijom, oni se uklanjaju, a pacijenti moraju da se nadaju da se više neće vratiti“, rekao je dr Moskat. „U budućnosti se nadamo da ćemo imati aktivniju metodu za sprečavanje ovog veoma agresivnog oblika raka pre nego što se u potpunosti razvije i teži za lečenje.“
