Prof. Bernd Plietker i njegova istraživačka grupa na Katedri za organsku hemiju I na TUD-u su posebno razvili klasu prirodnih supstanci — poliprenilovane policiklične acilfloroglucinole (skraćeno PPAP). Zbog svojih svojstava, dobijeni derivat PPAP53 karakteriše veliki potencijal za primenu u kontekstu medicinske hemije. U saradnji sa nekoliko istraživačkih institucija, kao što su Univerziteti u Ulmu i Majncu, pokazalo se da PPAP53 veoma obećava u borbi protiv multirezistentne tuberkuloze i otvara nove perspektive lečenja neurodegenerativnih bolesti.
Rezultati opsežnog istraživačkog rada objavljeni su u dva uzastopna rada u Časopisu za medicinsku hemiju.
Tuberkuloza (TB) je rasprostranjena zarazna bolest koja pogađa milione ljudi svake godine. Ranije je to bio vodeći uzrok smrti od jednog patogena pre pandemije COVID-19. Rano otkrivanje tuberkuloze je izazov jer se bakterija Micobacterium tuberculosis (Mtb) može sakriti u ljudskim makrofagima, koji su deo imunog sistema. Ovo otežava konvencionalnim dijagnostičkim metodama otkrivanje infekcije sve dok se makrofagi ne sruše, što dovodi do „otvorene tuberkuloze“.
Tuberkuloza se može lečiti uobičajenim antibioticima, ali ponovljeno izlaganje Mtb ovim lekovima može rezultirati razvojem sojeva otpornih na više lekova i ekstenzivno rezistentnih na lekove. Ovo naglašava važnost pronalaženja alternativnih opcija lečenja za borbu protiv ove izazovne bolesti.
Pre nekoliko godina, prof. Bernd Plietker napravio je obećavajuću novu klasu aktivnih jedinjenja zasnovanih na prirodnim supstancama dostupnim razvijanjem kratke i paralelizovane totalne sinteze: poliprenilovani policiklični acilfloroglucinoli (skraćeno PPAP). „Početne studije o antimikrobnoj aktivnosti ne-prirodnih derivata koje smo razvili već su pokazale da ova klasa molekula nudi potencijal za primenu u kontekstu medicinske hemije kroz interakcije sa proteinima povezanim sa membranom“, objašnjava Bernd Plietker, koji je bio predsedavajući Organske hemije I na TU Drezden od 2020.
Nadovezujući se na ove početne rezultate, on i njegov tim, u saradnji sa prof. Steffenom Stengerom iz Univerzitetske bolnice u Ulmu, sada su bili u mogućnosti da pokažu da je specifični PPAP, PPAP53, u stanju da aktivira ljudske makrofage da se bore protiv rezistentnih bakterija tuberkuloze bez toksičnosti. do samih makrofaga.
Borba protiv tuberkuloze unutar makrofaga je obećavajući način za uspešnu borbu protiv infekcije u ranoj fazi i na taj način izbegavanje razvoja rezistencije mnogo pre pojave simptoma infekcije. Nekoliko testova je pokazalo da se PPAP53 isključivo bori protiv intracelularne tuberkuloze prolazeći kroz ili aktivirajući ćelijsku membranu bez oštećenja makrofaga.
Dalja prednost PPAP53 u odnosu na postojeće lekove je da ne dovodi do povećanja koncentracije jetrenih enzima. Ovo sprečava smanjenje efikasnosti lečenja usled neželjene degradacije aktivne supstance u jetri. Pored toga, izbegava se unakrsna rezistencija sa drugim terapijskim agensima, što doprinosi ukupnom lečenju tuberkuloze.
U drugoj publikaciji ispitana je pretpostavka da uočena PPAP zavisna aktivacija makrofaga može biti rezultat interakcije sa receptorima ili kanalima povezanim sa membranom. U tom cilju, istraženi su jonski kanali TRPC6, koji su odgovorni za ciljani transport jona kalcijuma kroz ćelijsku membranu. Uglavnom se nalaze u neuronskim ćelijama i korteksu nadbubrežne žlezde.
„U kombinaciji bioloških eksperimenata i uz podršku savremenih algoritama veštačke inteligencije, uspeli smo da pokažemo da se PPAP53 veoma specifično vezuje za C-terminus ovog TRPC kanala i otvara ga za transport kalcijuma. PPAP53 stoga ima sličan efekat kao dobro poznati aktivni sastojak hiperforin, koji se dobija iz kantariona, a koristi se i kao antidepresiv.
„Međutim, za razliku od hiperforina, PPAP53 ne izaziva povećanje enzima jetre i na taj način izbegava unakrsnu rezistenciju. Potpuna rastvorljivost PPAP53 u vodi značajno povećava njegovu bioraspoloživost, dok specifična zamena na telu prirodne supstance postiže potpunu svetlosnu stabilnost. neželjeni efekti su bili jedan od glavnih nedostataka hiperforina, pored povećanja koncentracije jetrenih enzima.
„Po prvi put smo uspeli da izvučemo molekularno razumevanje odnosa strukture i aktivnosti naše aktivne supstance PPAP53. Jedinstvena svojstva PPAP53 otvaraju fascinantne perspektive u različitim medicinskim oblastima, na primer u terapiji makrofaga, onkologiji i neurološke bolesti „, kaže prvi autor Philipp Pelsalz, objašnjavajući potencijal novog aktivnog jedinjenja.
