Istraživači sa Instituta Francis Crick, UCL i MSD identifikovali su potencijalnu metu lečenja za genetski tip epilepsije.
Razvojne i epileptičke encefalopatije su retke vrste epilepsije koje počinju u ranom detinjstvu. Jedan od najčešćih tipova genetske epilepsije, poremećaj nedostatka CDKL5 (CDD), izaziva napade i poremećen razvoj. Deca se trenutno leče generičkim antiepileptičkim lekovima, pošto još uvek ne postoje lekovi koji ciljaju na bolest za ovaj poremećaj.
CDD uključuje gubitak funkcije gena koji proizvodi enzim CDKL5, koji fosforiliše proteine, što znači da dodaje dodatni molekul fosfata da promeni njihovu funkciju. Do sada, istraživači nisu bili sigurni kako genetske mutacije u CDKL5 uzrokuju CDD.
Kroz svoje istraživanje, objavljeno u Nature Communications, istraživači su pregledali miševe kojima je nedostajao gen Cdkl5 i koristili tehniku nazvanu fosfoproteomika da skeniraju proteine koji su meta za enzim CDKL5.
Identifikovali su kalcijumski kanal, Cav2.3, kao metu. Cav2.3 omogućava kalcijumu da uđe u nervne ćelije, uzbuđujući ćeliju i omogućavajući joj da prenese električne signale. Ovo je potrebno za pravilno funkcionisanje nervnog sistema, ali previše kalcijuma koji dolazi u ćelije može dovesti do prekomerne razdražljivosti i napadaja.
Istraživači su zatim snimili sa kalcijumskih kanala da vide šta se dešava kada ih nije fosforilizovao CDKL5. Kanali su mogli da se otvore, ali im je trebalo mnogo duže da se zatvore, što je dovelo do većih i dužih struja koje su tekle kroz njih. Ovo implicira da je CDKL5 potreban za ograničavanje ulaska kalcijuma u ćelije.
Istraživači su takođe koristili nervne ćelije izvedene iz matičnih ćelija uzetih od ljudi sa CDD, ponovo primetivši da je fosforilacija Cav2.3 smanjena. Ovo sugeriše da je funkcija Cav2.3 potencijalno izmenjena kod ljudi kao i kod miševa.
Već je poznato da mutacije u Cav2.3 koje pojačavaju aktivnost kanala izazivaju tešku epilepsiju ranog početka u srodnom stanju zvanom DEE69, koje deli mnogo istih simptoma CDD-a. Ovi rezultati sugerišu da je prekomerna aktivnost Cav2.3 zajednička karakteristika oba poremećaja i da bi inhibicija Cav2.3 mogla pomoći kod simptoma kao što su napadi.
Sila Ultanir, viši vođa grupe Laboratorije za razvoj kinaza i mozga u Cricku, rekao je: „Trenutno postoji jasna potreba za lekovima koji posebno ciljaju na biološku prirodu CDD. Napravili smo molekularnu vezu između CDKL5 i Cav2 .3, mutacije koje proizvode slične poremećaje. Inhibicija Cav2.3 bi mogla biti put za ispitivanje budućih ciljanih tretmana.“
Marisol Sampedro-Castaneda, postdoktorski istraživač u Cricku i prvi autor, rekla je: „Naše istraživanje po prvi put ističe CDKL5 metu sa vezom sa neuronskom ekscitabilnosti. Postoje raštrkani dokazi da bi ovaj kalcijumski kanal mogao biti uključen u druge vrste epilepsije takođe, tako da verujemo da bi inhibitori Cav2.3 na kraju mogli biti testirani šire.
„Naši nalazi imaju implikacije za veliku grupu ljudi, od porodica pogođenih ovim uslovima do istraživača koji rade u oblasti retkih epilepsija.“
Jill Richardson, izvršni direktor i šef neuronaučne biologije u MSD-u, rekla je: „MSD je ponosan na ovo inovativno istraživanje koje je rezultat saradnje sa istraživačima u Crick-u i UCL-u. Zajedno smo unapredili naše naučno razumevanje bioloških ciljeva povezanih sa etiologijama razvojnih epileptičkih encefalopatija – razumevanje za koje se nadamo da će doprineti naučnom napretku u ovoj važnoj oblasti velikih, neispunjenih medicinskih potreba.
Istraživači sada rade sa Lario Therapeutics, nedavno pokrenutom biotehnološkom kompanijom koja nastoji da razvije prve u klasi inhibitore CaV2.3 kao precizne lekove za lečenje CDD-a i srodnih neurorazvojnih sindroma.
