Uprava za hranu i lekove objavila je prošle nedelje da istražuje izveštaje o sekundarnim karcinomima kod pacijenata koji su primili terapiju CAR T-ćelija, jednu od niza imunoterapije koje su revolucionisale negu raka tokom protekle decenije. Tretman reprogramira pacijentove T ćelije, ključni deo imunog sistema, da prepoznaju i napadnu ćelije raka.
Do sada se terapija CAR T-ćelijama koristila uglavnom za karcinome krvi, kao što su leukemija, limfom i mijelom. Lekari su prijavili dramatično poboljšanje kod mnogih pacijenata koji su iscrpeli tradicionalnije tretmane, poput hemoterapije, zračenja i operacije.
Gazette je razgovarao sa Erikom Smitom, onkološkim istraživačem na Institutu za rak Dana-Farber i docentom na Harvardskoj medicinskoj školi, o najavi FDA i o implikacijama koje bi mogle biti na terapiju CAR T-ćelija, u fokusu Smithove laboratorije. Ovaj intervju je uređen radi jasnoće i dužine.
SMIT: CAR T-ćelijska terapija postoji više od jedne decenije. To je terapija u kojoj konstruišemo pacijentove sopstvene T ćelije sa virusom koji eksprimira gen koji nazivamo „receptor himernog antigena“ ili CAR. Taj himerični antigenski receptor je kodiran jednim sintetičkim genom koji se sastoji od fragmenata iz nekoliko različitih gena, uključujući onaj za fragment antitela koji cilja protein na površini ćelije raka – CD19 za leukemije i limfome i BCMA za multipli mijelom.
Protein se proteže unutar T ćelije i, kada se taj fragment antitela veže za ciljni antigen na ćeliji raka, uzrokuje da T ćelije ne samo da ubiju tu ćeliju raka već i da naprave više kopija samog sebe, što jača imunitet protiv raka.
Sada postoji šest verzija terapije CAR T-ćelija koje je odobrila FDA za različite indikacije kod leukemije, limfoma i mijeloma.
Ove terapije su zaista promenile igru za lečenje pacijenata sa karcinomom krvi, koji imaju recidiv, refraktornu bolest. Vrlo često pacijenti koji nisu uspeli u svim drugim terapijama dobijaju terapiju CAR T-ćelijama, a ona izaziva dramatične i trajne odgovore na njihov rak.
Na strani CD19, do 40 ili 50 procenata pacijenata može da se izleči od raka krvi ovom ćelijskom terapijom. Na strani BCMA, mijeloma, više od 90 procenata pacijenata reaguje na ove terapije sa remisijama koje mogu trajati nekoliko godina. Alternative koje ovi pacijenti imaju malo je verovatno da će se približiti takvoj stopi odgovora. Dakle, to je zaista promenilo polje.
Pored toga, dok su naše početne studije rađene na pacijentima kod kojih su sve druge terapije bile neuspešne, nedavno su rađena randomizovana klinička ispitivanja kako bi se videlo da li možemo da obezbedimo ove prodorne ćelijske terapije ranije u toku bolesti pacijenta, da povećamo stopu izlečenja , i sprečiti ove pacijente da zahtevaju dodatne linije hemoterapije.
Za ove pacijente zaista nismo imali mogućnosti i verovatno su imali očekivani životni vek od samo nekoliko meseci.
Bilo je poznato i, zapravo, ove terapije su nosile upozorenje da je to potencijalni problem i pre nego što su ovi izveštaji izašli.
Pitanje se vraća na način na koji se ćelije prave. Uvodimo virus, obično lentivirus, koji će stabilno integrisati gen koji kodira receptor himernog antigena – CAR – u DNK T ćelija. To se obično dobro toleriše i ne dovodi do specifičnih problema.
Teoretski rizik je da će se virus integrisati tačno ispred gena koji je povezan sa rakom, a promoter – koji omogućava da se CAR pravi od DNK unutar T ćelije – može povećati proizvodnju onkogena.
Do sada smo lečili 35.000 pacijenata—ili oko toga—terapijama CAR T-ćelija i zaista sve informacije koje je FDA otkrila su da je bilo 19 slučajeva od 35.000. Dakle, ima mnogo toga što još uvek ne znamo.
Nejasno je da li je taj teoretski rizik zapravo ono što se dogodilo. To su pacijenti sa rakom krvi koji su primali druge terapije, imunosupresivni su i već su predisponirani da razviju drugi rak krvi.
Ono što treba da saznamo – a siguran sam da FDA, koja radi sa proizvođačima, istražuje ovo – jeste da li je taj teoretski rizik, koji smo do sada veoma retko viđali da utiče na pacijenta, zapravo ono što se dešava u ovim pacijenata. Moramo da znamo da li je i gde se virus integrisao u ove ćelije raka, što je nešto što se može utvrditi.
Takođe može biti od pomoći saznati koliko kopija virusa ima u tim malignim ćelijama. Često dobijate jednu ili dve ili tri kopije u pojedinačnoj ćeliji, ali u nekim slučajevima može biti više u nekim ćelijama.
To je odlično pitanje, ali postoji toliko različitih hemoterapija, terapija zračenjem i malih molekula koji se koriste za lečenje raka krvi, a svaka terapija će imati različitu učestalost sekundarnih maligniteta. Dakle, teško je na to odgovoriti kao na opšte pitanje. Opet, moramo da znamo koliko, ako ih ima, od tih 19 slučajeva je zaista iz CAR T-ćelija.
To je odlična tačka. Razgovarali smo o prednostima ove terapije, koja je transformativna za pacijente, sa stopom odgovora od preko 90 procenata za neke indikacije. Čak i ako je svih 19 ovih pacijenata na neki način direktno povezano sa terapijom CAR T-ćelija, koristi će i dalje biti daleko veće od rizika od razvoja sekundarnog maligniteta.
Postoje CAR T-ćelijske terapije u kliničkim ispitivanjima usmerenim na rak T-ćelija. Dakle, moguće je da ovi pacijenti mogu dobiti druge tretmane za ovaj novi T-ćelijski limfom i da bi klinička ispitivanja CAR T-ćelijskih terapija koje ciljaju te maligne bolesti mogla igrati ulogu u upravljanju sekundarnim rakom pacijenata.
Bilo je ozbiljnih ishoda za neke od ovih pacijenata – ne znam koliko – i verujem da je to uključivalo hospitalizaciju i smrt, ali FDA nije otkrila da li je to jedna smrt ili više.
To je već bilo transformativno polje za onkologiju i posebno za rak krvi. Sa svim napretcima koji se dešavaju u sintetičkoj biologiji i genskom i ćelijskom inženjerstvu, uzbuđeni smo zbog dana kada ove terapije dopru do više pacijenata sa različitim tipovima raka od onih za koje su već odobreni i dovedu do izlečenja u većem procentu pacijenata.
Biće uzbudljivo poslati ove terapije čvrstim tumorima, mijeloidnim malignitetima i smanjiti stopu relapsa.
Još jedna oblast koja je uzbudljiva je da se ove terapije izrađuju u kliničkim proizvodnim laboratorijama. To oduzima resurse i vreme i odlaže da pacijenti dobiju terapiju što je brže moguće. U budućnosti, može se zamisliti da možemo drastično skratiti vreme proizvodnje ili čak ići direktno na pacijente sa pristupima koji izvode CAR T-ćelije unutar samog pacijenta.
Prvo i najvažnije, razgovarajte sa svojim onkologom ako imate nedoumice. Čak je i za lekare izazov da razumeju sve što se dešava jer je dostupno vrlo malo informacija.
Ali najvažnije je razumeti prednosti i rizike. Uz sve tretmane raka, postoje određeni rizici. I u ovom konkretnom slučaju, s obzirom na nisku učestalost sekundarnih maligniteta i nedostatak jasnoće oko toga da li je CAR T-ćelija direktno odgovorna, verujem da potencijalne koristi ove terapije i dalje daleko nadmašuju rizike.
