Proboj u razumevanju odnosa između prirodnog enzima i leka za rak jetre sorafeniba mogao bi da poboljša efikasnost leka, koji trenutno produžava život pacijenata sa rakom jetre za samo dva do tri meseca. Studija o odnosu između enzima DDKS5, sorafeniba raka jetre, objavljena u časopisu Cell Death & Disease, ukazuje na potencijal za efikasniju terapiju koja kombinuje postojeće lekove protiv raka sa tretmanima koji podstiču proizvodnju ovog enzima.
„Ako možemo da pronađemo način da kontinuirano eksprimiramo DDKS5 u jetri tokom lečenja, onda sorafenib i drugi inhibitori multi-tirozin kinaze imaju mnogo bolju efikasnost protiv tumora“, rekla je Ourania Andrisani, vodeći istraživač i ugledni profesor osnovnih medicinskih nauka u Fakultet veterinarske medicine na Univerzitetu Purdue. „Ovo je temeljno otkriće i iz ovoga možemo smisliti nove načine za razvoj efikasnih terapija za rak jetre.“
Više od tri četvrtine miliona ljudi širom sveta godišnje umire od raka jetre, a stope preživljavanja, čak iu bogatim zemljama, ostaju niske, krećući se od manje od 10% u nekoliko evropskih zemalja do 30% u Japanu, prema članku objavljenom 2022. u časopisu za hepatologiju.
Više od polovine slučajeva raka jetre širom sveta uzrokovano je hroničnom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV), što je jedna od tema Andrisanijevog istraživanja. U okviru svojih istraživanja o HBV-u, Andrisani prati ulogu DDKS5 u biosintezi virusa. DDKS5—jedan iz klase proteina zvanih RNK helikaze koji modifikuju strukturu RNK—uključen je u sve aspekte biologije RNK.
U novoj studiji, Andrisanijev tim se bavi odnosom između DDKS5 i sorafeniba, dobro uspostavljenog tretmana protiv raka jetre čija je efikasnost kratkotrajna. U analizi ćelija raka jetre i zdravstvene evidencije pacijenata lečenih sorafenibom, pacijenti sa višim nivoima DDKS5 živeli su duže od onih sa nižim nivoima.
Intrigantno je da je sam sorafenib smanjio nivoe DDKS5 u ćelijama raka jetre i životinjskim modelima raka jetre, a sekvenciranje RNK ukazuje da lek aktivira gene neophodne za put Vnt/β-katenina, niz molekularnih koraka koji su normalno aktivni tokom embrionalnog razvoja jetre. i povezan sa rakom jetre kada se nepravilno aktivira.
Zatim, koristeći projektovane ćelije raka jetre, istraživački tim je pokazao da povećanje nivoa proteina DDKS5 poboljšava efikasnost sorafeniba u smanjenju rasta tumora jetre. Ćelije raka jetre su konstruisane da uključe proizvodnju proteina DDKS5 kada se leče antibiotikom doksiciklinom.
Tumori nastali iz projektovanih ćelija implantiranih u miševe tretirani su sorafenibom ili zajedno sa doksiciklinom ili bez doksiciklina kao kontrole. Tumori tretirani doksiciklinom bili su značajno manji po težini od onih koji nisu bili podstaknuti da proizvode visoke nivoe DDKS5. Tokom dvonedeljnog tretmana miševa sorafenibom i doksiciklinom za stvaranje DDKS5, težina tumora je smanjena za prosečnu vrednost od 50%, dok sam doksiciklin ili sam sorafenib nisu imali značajan uticaj na težinu tumora.
U prethodnom radu, Andrisanijev tim je otkrio da DDKS5 inhibira replikaciju HBV-a i da nivoi DDKS5 opadaju sa hroničnom HBV infekcijom. Njen rad takođe pokazuje da DDKS5 pomaže da se potisne put Vnt/β-katenina.
Andrisani je rekao da bi potencijalna terapija zasnovana na novim nalazima uključivala isporuku mRNK ćelijama jetre, uzrokujući da proizvode DDKS5 protein, baš kao što je mRNA korišćena u vakcini protiv COVID-19 za usmeravanje ćelija da naprave virusni protein.
„Nadamo se da će ovaj nalaz inspirisati terapeute koji koriste prednosti ovog mehanizma“, rekao je Andrisani. „To bi bio čist, uredan pristup jer bismo mogli da ciljamo ćelije raka u jetri i nastavimo sa lečenjem samo onoliko dugo koliko pacijent uzima sorafenib. Kada se tretman završi, isporuka DDKS5 mRNA će takođe prestati.“
