Imunoterapija korišćenjem T ćelija modifikovanog himernog antigen receptora (CAR) značajno je poboljšala stope preživljavanja pedijatrijskih pacijenata sa relapsom i rekurentnom leukemijom. Međutim, ove terapije nisu toliko efikasne u lečenju solidnih tumora i mogu imati značajnu toksičnost. Nalazi iz Dečje istraživačke bolnice St. Jude pokazali su da je dodavanje modularnog himernog citokinskog receptora CAR T ćelijama povećalo njihovu efikasnost u višestrukim modelima solidnih tumora. Studija je objavljena u časopisu Nature Biomedical Engineering.
„Mi smo dizajnirali modularne himerne citokinske receptore i pokazali da oni poboljšavaju CAR T ćelije“, rekao je prvi autor dr Matthev Bell, ranije iz Odeljenja za transplantaciju koštane srži i ćelijsku terapiju St. Jude. „Iz naših modela, ova tehnologija ima potencijal da u velikoj meri poboljša CAR T-ćelijsku terapiju za solidne tumore i tumore mozga.
CAR T ćelije su pacijentove sopstvene imune ćelije modifikovane da ciljaju i ubijaju ćelije raka. Čvrsti tumori stvaraju antiimune signale koji isključuju CAR T ćelije, čineći tretman manje efikasnim. Da bi se rešili ovog problema, naučnici su kombinovali CAR T ćelije sa injekcijom citokina, što može izazvati značajne neželjene toksičnosti. Sistem St. Jude omogućava naučnicima da isporuče proimunu signalizaciju citokina samo do CAR T ćelija, eliminišući sistemsku toksičnost.
„Naš sistem ograničava efekat signala citokina samo na projektovane ćelije“, rekao je Bell. „Zauzvrat, ovo smanjuje mogućnost toksičnosti povezane sa citokinom i daje signal da ove CAR T ćelije moraju efikasno da funkcionišu u supresivnom tumorskom mikrookruženju.“
„Naš modularni sistem receptora je pristup za poboljšanje trenutne terapije CAR T-ćelija za solidne tumore gde tretman nije bio toliko efikasan kao što se očekivalo u kliničkim ispitivanjima u ranoj fazi“, rekao je odgovarajući autor Stephen Gottschalk, MD, Odeljenje St. Jude of St. Transplantacija koštane srži i ćelijska terapija. „Naši početni rezultati koji pokazuju poboljšanu kontrolu tumora u višestrukim modelnim sistemima obećavaju.“
Grupa St. Jude zamenila je ekstracelularni domen različitih citokinskih receptora leucinskim rajsferšlusima da bi stvorila konstitutivno aktivne receptore. CAR T ćelije koje eksprimiraju bilo koji od ovih himernih citokinskih receptora imale su superiornu antitumorsku aktivnost protiv više vrsta karcinoma u ćelijskim linijama i mišjim modelima u poređenju sa konvencionalnim CAR T ćelijama. Dok himerni citokinski receptori daju konstantan „on“ signal CAR T ćelijama, oni ne indukuju nespecifičnu proliferaciju CAR T-ćelija.
„Bili smo srećno iznenađeni što se ovi receptori samo malo uključuju na puteve citokina“, objasnio je Gottschalk. „U odsustvu tumorskih ćelija, receptori su poboljšali preživljavanje CAR T-ćelija bez ekspanzije. Da bismo optimizovali dizajn i karakterisali naše himerične citokinske receptore, blisko smo sarađivali sa nekoliko istraživača St. Jude, uključujući Giedre Krenciutea, Jiiang Iu, Junmin Peng, Hongbo Chi i Madan Babu.“
„Na kraju, pronašli smo način da poboljšamo antitumorsko delovanje CAR T-ćelija koji je verovatno efikasniji i sigurniji od ubrizgavanja citokina“, zaključio je Bel.
