Kada žene sa dijabetesom zatrudne, suočavaju se ne samo sa tipičnim izazovima trudnoće i predstojećeg roditeljstva, već i sa zastrašujućom statistikom: pet puta je veća verovatnoća da će imati bebu sa urođenom srčanom manom.
Istraživači sa Instituta Gledston sada su otkrili zašto je to tako, identifikujući ćelije i molekule koji se pokvare u srcima fetusa u razvoju kod žena sa dijabetesom. Otkrili su da mali podskup ćelija koje su predodređene da postanu deo srčane aorte i plućne arterije imaju neobično visoke nivoe aktivnosti retinoične kiseline, što ih nagovara da se ponašaju više kao ćelije koje se nalaze na drugim mestima u srcu.
Studija, sprovedena na miševima i objavljena u Nature Cardiovascular Research, mogla bi na kraju dovesti do intervencija koje smanjuju šanse za srčane malformacije kod beba rođenih od žena sa dijabetesom. Takođe utire put ka sličnim istraživanjima o raznovrsnom nizu drugih slabo shvaćenih urođenih mana.
„Postoji niz faktora životne sredine, uključujući dijabetes kod majke, za koje znamo da su povezani sa urođenim defektima, ali do sada nismo bili u mogućnosti da razumemo mehanizme“, kaže predsednik Gledstonova i viši istražitelj Deepak Srivastava, MD, v. autor nove studije. „Ova vrsta moderne, jednoćelijske studije može otkriti ove mehanizme i, na kraju, pomoći nam da dizajniramo terapeutske intervencije kako bismo smanjili rizik od urođenih mana.“
Srivastava je takođe direktor Gledstonovog Rodenberi centra za matične ćelije i profesor pedijatrije i biohemije i biofizike u Medicinskom centru UC San Francisko (UCSF).
I kod miševa i kod ljudskih embriona, milioni ćelija moraju da reaguju na precizne hemijske signale, svaka na pravom mestu iu pravo vreme, kako bi stvorili srce koje kuca. Ako čak i nekoliko embrionalnih ćelija primi pogrešne molekularne signale, srce ili obližnji krvni sudovi mogu se razviti pogrešno, što dovodi do urođenih srčanih mana. Međutim, zbog ogromnog broja i složenosti ćelija, otkrivanje onoga što je pošlo naopako u svakom pojedinačnom slučaju urođene srčane bolesti je zastrašujuće.
„Urođena srčana bolest je najčešći urođeni defekt i dolazi sa ogromnim društvenim opterećenjem — može biti apsolutno razarajuća za pacijente i njihove porodice“, kaže Tomohiro Nišino, MD, Ph. studija. „Ali bez razumevanja preciznih uzroka ovih nedostataka, zaista ne možemo ništa učiniti da to sprečimo.
Istraživači znaju da je jedan od najčešćih ne-genetskih uzroka urođenih srčanih mana dijabetes tipa I ili tipa II kod majke pre začeća. Ovi oblici se razlikuju od gestacionog dijabetesa, koji se razvija kasnije u trudnoći, obično nakon formiranja bebinog srca.
Da bi saznali kako dijabetes kod majke doprinosi srčanim defektima, Srivastavina laboratorija se okrenula modelu dijabetičkih miševa sa visokim stopama srčanih mana kod svojih potomaka. Istraživači su prikupili više od 30.000 različitih ćelija iz srca embriona u razvoju koji rastu kod dijabetičkih miševa.
Zatim su istraživači analizirali i trodimenzionalnu konfiguraciju DNK i nivoe različitih mRNA molekula u svakoj pojedinačnoj ćeliji, koji kodiraju proteine. Zajedno, eksperimenti daju sliku o tome kako ćelije koriste genetski materijal da diktiraju svoje funkcije.
„Uparivanje ove dve vrste podataka nam omogućava da utvrdimo ne samo kako se ćelije razlikuju kada je fetus izložen dijabetesu majke, već i šta bi moglo da reguliše tu promenu“, objašnjava Srivastava.
Kada su istraživači pogledali kako je DNK upakovana u svoju čvrstu, trodimenzionalnu strukturu — koja daje nagoveštaje o tome koje delove molekula DNK ćelija aktivno koristi — Srivastavina grupa je pronašla više od 4.000 razlika između miševa koji se normalno razvijaju i oni koji su izloženi dijabetesu kod majke.
Iznenađujuće, 97 procenata razlika je bilo u dve male podskupine ćelija, od kojih jedna nastavlja da formira kritični deo srca koji odvaja aortu i plućnu arteriju i komore srca, a drugi je uključen u razvoj lica, druga oblast. pogođeni dijabetesom kod majke. Podgrupa pogođenih srčanih ćelija imala je veću aktivnost od uobičajene u genu zvanom ALKS3, koji kontroliše aktivnost mnogih drugih gena.
„Ova podskupina ćelija nikada ranije nije prepoznata kao drugačija od ćelija oko nje, tako da je bilo prilično iznenađujuće otkriti da su te ćelije bile tako selektivno ranjive na dijabetes majke i odgovorne za uočene defekte“, kaže Srivastava.
Tim je nastavio da pokazuje da je ova podskupina ćelija imala visok nivo aktivnosti molekula retinoične kiseline, za koju se zna da i sama izaziva urođene defekte. Obično se viši nivoi retinoične kiseline nalaze samo u ćelijama u donjem ili zadnjem delu regiona koji formira srce. Kod majčinog dijabetesa, više prednjih ćelija prekursora srca koje doprinose regionima aorte i plućne arterije indukovane su da se ponašaju više kao zadnje ćelije, verovatno uzrokujući uočene defekte.
Potrebno je više istraživanja da bi se utvrdilo kako dijabetes kod majke menja nivoe retinoične kiseline i zašto je novootkrivena podskupina srčanih ćelija posebno podložna tom povećanju. Međutim, početno molekularno razumevanje onoga što izaziva srčanu manu nudi put napred.
Studija takođe pruža šablon za korišćenje najsavremenijih istraživanja o jednoj ćeliji za šire proučavanje veza između faktora životne sredine i urođenih mana. Ista vrsta eksperimenata bi se mogla koristiti u drugim sistemima organa i za druga izlaganja, kao što su lekovi za koje se zna da izazivaju urođene mane.
„Cilj je da na kraju imamo terapije koje možemo ponuditi majkama koje smanjuju rizik od svih ovih urođenih mana“, kaže Srivastava.
