Studija profesora Ksiaoling Songa, profesora Biao Jianga i Pr. Sjaoling Song i dr. student, Jifan Vu (Šangajski institut za napredne imunohemijske studije, Univerzitet Šangaj Tech), o primeni makrocikličnih molekula u lečenju raka objavljen je u MedComm—Oncology.
Makrociklična jedinjenja su ciklični molekuli sa strukturom od 12 ili više atoma. Poslednjih decenija, makrociklusi su dobili sve veću pažnju u razvoju lekova. Američka uprava za hranu i lekove odobrila je nekoliko makrocikličnih lekova za terapiju raka. Međutim, značaj ove klase lekova protiv raka još uvek nije široko poznat.
Song i Vu su sveobuhvatno sumirali primenu i makrocikličnih lekova koje je odobrila FDA u poslednjih 15 godina i onih koji obećavaju makrociklične male molekule koji su trenutno u razvoju za terapiju raka, pružajući snažne dokaze za primenu makrocikličnih jedinjenja u lečenju raka.
Prvo, makrociklični molekuli mogu ciljati proteine kritične za tumorigenezu ili razvoj raka. Makrociklična jedinjenja mogu blokirati skoro 80% karakterističnih događaja raka da bi kontrolisali pojavu i progresiju raka, što sugeriše prostor za korišćenje makrocikličnih jedinjenja u terapiji raka.
Drugo, makrociklična jedinjenja mogu efikasno da prevaziđu rezistenciju na lekove uzrokovanu mutacijama na meti u ciljanoj terapiji raka.
Mali kompaktni makrociklični molekuli mogu ući u džep za vezivanje, vezati se za mutantne proteine i inhibirati njihove aktivnosti, posebno one sa otpornim mutacijama oko džepa za vezivanje. Ova makrociklična jedinjenja koja su nedavno razvijena za prevazilaženje rezistencije na lekove protiv raka uključuju inhibitor TRK na bazi pirazola ili pirimidina Selitrectinib i ROS1/NTRK inhibitor sledeće generacije Repotrectinib (TPKS-0005).
Pored toga, autori razmatraju tekuća klinička ispitivanja za ove nove kandidate za makrociklične lekove, a neki od njih su pokazali odličnu terapijsku efikasnost. Na primer, nedavni podaci iz poslednje faze kliničkog ispitivanja faze 1/2 pokazali su da je primena repotrektiniba prve linije kod pacijenata sa rakom pluća koji nisu bili pozitivni na TKI, rezultirala dugoročnim preživljavanjem bez napredovanja bolesti (PFS) od 35,7 meseci (TRIDENT- 1, NCT03093116.
Konačno, Song i Vu su pružili nove uvide u makrociklične molekularne lekove u vezi sa njihovim budućim pravcima, ograničenjima i kombinovanom terapijom sa drugim lekovima u klinikama. Ovaj sveobuhvatni pregled je koristan za razvoj novih strategija lečenja raka.
