Ćelijsko jezgro je prometno mesto. Ćelijski proteini uvijaju i povlače DNK, savijajući genom u zamršene 3D strukture koje podržavaju funkcionisanje njegovih kodirajućih delova.
Ova koreografija je od suštinskog značaja za razvoj ćelija, a tačni koraci variraju u različitim tipovima ćelija. Uspostavljanje pravilne komunikacije između gena i udaljenih kontrolnih prekidača u pravo vreme u pravoj ćeliji nije mali podvig. U stvari, vrlo mali broj proteina ima pravu kombinaciju karakteristika za organizovanje genoma u prave strukture.
U novoj studiji objavljenoj u Cell, naučnici sa Instituta za imunologiju La Jolla (LjI) i Opšte bolnice u Masačusetsu, Harvard Medical School, pokazuju kako protein nazvan IKAROS pomaže da se genom „uplete“ u ispravnu strukturu potrebnu za diferencijaciju i generisanje B ćelija. spasonosnog repertoara antitela.
„Bez IKAROS-a ne možete napraviti funkcionalnu B ćeliju“, kaže vanredni profesor dr Ferhat Aj, koji je zajedno vodio novu studiju.
Ai je stručnjak za genomsku arhitekturu. On istražuje gde se nalaze geni – i kako određeni delovi genoma međusobno deluju. Njegova laboratorija razvija bioinformatičke alate za kreiranje 3D mapa genoma, što je ključni korak u razumevanju genetskih osnova razvoja imunih ćelija.
Za novo istraživanje, Aiova laboratorija se udružila sa dr Katijom Georgopulos, iz Opšte bolnice u Masačusetsu, Medicinske škole Harvard, koja je bila pionir prethodnih studija koje pokazuju da je IKAROS ključan za razvoj imunih ćelija.
„IKAROS deluje u korenu ovog razvoja i omogućava diferencijaciju hematopoetskih matičnih ćelija u raznovrstan skup imunih ćelija uključujući B ćelije“, kaže Georgopulos. Ove ranije studije su pokazale da su mutacije gubitka funkcije IKAROS-a izazvale maligne tumore limfoidnih ćelija na životinjskim modelima i bile povezane sa lošom prognozom kod dece i mladih odraslih sa leukemijom prekursora B ćelija.
Da li bi IKAROS mogao da posluži kao rani kritički organizator 3D organizacije genoma koji je potreban za pravilan razvoj B ćelija?
Laboratorije Ai i Georgopoulos udružile su snage da testiraju ovu hipotezu koristeći IKAROS genetske modele miša, pristupe diferencijaciji B ćelija, bioinformatičke alate i 3D genomske mape kako bi odgovorili na velika pitanja o razvoju imunih ćelija.
Dr Ieguang Hu, instruktor u laboratoriji Georgopoulos, izveo je tehnički zahtevne eksperimente da bi identifikovao koji delovi genoma se dodiruju sa i bez IKAROS-a na radu. Daniela Salgado-Figueroa, doktorica bioinformatike UC San Diego. student u Ai Lab-u, vodio je analizu terabajta složenih skupova podataka koji su generisani.
Istraživači su otkrili da IKAROS rešava veliki problem u razvoju B ćelija. B ćelije koriste receptore sa dve „ruke“ za otkrivanje patogena. Ove ruke imaju region „lakog lanca“ i region „teškog lanca“. Kada B ćelija prepozna patogen, ona proizvodi antitela sa odgovarajućim kracima.
B ćelije sastavljaju regione teškog lanca prilično rano u razvoju. Laboratorije Ai i Georgopoulos otkrile su da sastavljanje regiona lakog lanca može biti teško jer se geni koji kodiraju razvoj lakog lanca nalaze prilično udaljeni na DNK. „Ceo ovaj region treba da se preuredi u odgovarajuću 3D konformaciju“, kaže Ai. „Nešto treba da ih spoji.
Na sreću, IKAROS je na sceni da pomogne u gimnastici genoma. Dve laboratorije su otkrile da se IKAROS vezuje za određene delove genoma i kontroliše formiranje veoma korisnih petlji koristeći ove lokacije kao sidra. Ova petlja dovodi udaljene gene zajedno sa njihovim kontrolnim elementima, što dovodi do aktivacije i ekspresije gena potrebnih za pravilan razvoj B ćelija i preuređenje lakog lanca. Jednako važno, ovo savijanje genoma drži druge kontrolne elemente podalje od gena koji ne bi trebalo da se eksprimiraju u B ćeliji.
U naknadnom eksperimentu, istraživači su uveli IKAROS u ćelije ljudske kože. Oni su testirali da li IKAROS može da organizuje genom u tipu ćelije koja nije proizvela sopstveni IKAROS. I IKAROS je pobedio. IKAROS je, zaista, promenio 3D organizaciju značajnog dela genoma ćelija kože i doveo do formiranja novih petlji, od kojih su neke ličile na one iz njihove analize B ćelija.
Naučnici naglašavaju da istraživanje o tome kako je hromatin organizovan u 3D prostoru može da nam pomogne da razumemo kako se razvijaju zdrave ćelije – i kako nepropisno presavijeni genom izaziva bolesti kao što su imunodeficijencije i rak. U budućnosti, istraživači su zainteresovani da saznaju više o poremećaju IKAROS-a i razvoju bolesti.
Dodatni autori studije su Zhihong Zhang, Margaret Veselits, Souria Bhattachariia, Mariko Kashivagi, Marcus R. Clark i Bruce A. Morgan.
Više informacija: Ieguang Hu i saradnici, 3D organizacija genoma specifična za lozu sastavljena je na više nivoa od strane IKAROS-a, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.023
Podaci o časopisu: Cell
Obezbedio Institut za imunologiju La Jolla
Istražite dalje
