Stariti ili ne stariti? Kako starenje utiče na organizme na ćelijskom nivou? Koji mehanizmi pomažu ćelijama da prežive samonanetu ili spoljašnju štetu? Poznato je da su lizozomi — kritično važne ćelijske strukture — ključni za varenje oštećenih ćelijskih komponenti i patogena, i za održavanje stabilnosti unutar ćelija i tkiva. Ali da li se i oni mogu popraviti, i ako mogu, kako?
U studiji objavljenoj ovog meseca u EMBO Reports, istraživači sa Univerziteta u Osaki i Medicinskog univerziteta Nara pokazali su da se oštećeni lizozomi popravljaju mehanizmom koji se zove mikroautofagija i identifikovali su dva ključna regulatora ovog procesa.
Mikroautofagija je jedan od tri glavna tipa autofagije kod većine viših organizama. To je regulisan proces kojim se ćelijske komponente koje su postale nefunkcionalne ili više nisu potrebne, razgrađuju. Iako se pretpostavlja da je uključen u odbrambene mehanizme koji se zajednički nazivaju odgovorima na oštećenje lizozoma, detalji ostaju nepoznati.
Lizozomi se često oštećuju, a lizozomska disfunkcija je povezana sa ubrzanim starenjem i skraćenim životnim vekom. U ovoj studiji, istraživači su pokušali da razumeju mehanizme popravke. Da bi identifikovali novi regulator odgovora na oštećenje lizozoma, fokusirali su se na signalni put nazvan Hippo put, koji kontroliše više procesa kao što je ćelijski rast.
Oni su srušili pojedinačne komponente Hippo puta u ljudskim ćelijama, a zatim su posmatrali da li ćelije mogu da reaguju na indukovano oštećenje lizozoma. Ovaj skrining je otkrio da je protein nazvan serin-treonin kinaza 38 (STK38) neophodan za odgovor na oštećenje lizozoma.
Zatim su otkrili da STK38 radi sa proteinskim kompleksom koji se zove endosomalni kompleks za sortiranje potreban za transportnu (ESCRT) mašineriju, za koju se već znalo da je povezano sa popravkom lizozoma.
„STK38 regrutuje vakuolno sortiranje proteina 4 (VPS4) za oštećene lizozome i ključno je za rastavljanje ESCRT mašinerije na kraju procesa popravke“, objašnjava glavni autor studije Monami Ogura. Tim je dalje otkrio da je popravka lizozomske membrane pomoću ESCRT mašina posredovana mikroautofagijom.
Pored toga, oni su identifikovali da je za ovaj proces potrebna nekanonska lipidacija podfamilije molekula proteina 8 povezanih sa autofagijom (ATG8s) – ključni proteini autofagije – poznati kao proteini povezani sa receptorom gama-aminobutirne kiseline (GABARAP). Lipidacija, proces modifikacije ATG8 sa ekstenzijama lipida, je glavni proces uključen u autofagiju. Kod nekanonske lipidacije, ATG8 se lipidiraju u jednomembranske endolizozome, umesto u dvomembranske fagofore koji se vide u kanonskoj lipidaciji.
Istraživači su pokazali da su GABARAP-ovi neophodni za prvi korak procesa popravke lizozoma.
„Pokazali smo da je nekanonska lipidacija ATG8 ključna za početno angažovanje ESCRT mašinerije za oštećene lizozome i njihovu kasniju popravku“, objašnjava stariji autor Šuhei Nakamura.
Tim je takođe pokazao da je iscrpljivanje regulatora mikroautofagije povećalo stopu starenja ćelija i skratilo životni vek kod C. elegans. I STK38 i GABARAP takođe imaju evolutivno očuvane uloge, što ukazuje na značaj ovog puta u održavanju integriteta lizozoma, zdrave ćelijske funkcije i prevenciji ćelijskog starenja i starenja organizma. Detaljno razumevanje koje pruža ova studija otvara put za povećanje zdravog starenja i ima veliku terapeutsku vrednost za lečenje bolesti povezanih sa starenjem.
