Naučnici sa Instituta za imunologiju La Jolla (LjI) istražuju talentovanu vrstu T ćelija.
Većina T ćelija radi samo na osobi koja ih je napravila. Vaše T ćelije se bore protiv pretnji tako što reaguju na molekularne fragmente koji pripadaju patogenu – ali samo kada su ovi molekuli vezani za markere koji dolaze iz vašeg tkiva. Vaše T ćelije koje se bore protiv gripa ne mogu pomoći vašem komšiji, i obrnuto.
„Međutim, svi imamo T ćelije koje se ne pridržavaju ovih pravila“, kaže profesor LjI i predsednik emeritus Mičel Kronenberg, dr. „Jedan od ovih tipova ćelija su nepromenljive T (MAIT) ćelije povezane sa sluzokožom.“
Sada su Kronenberg i njegove kolege iz LjI otkrili još jednu supermoć MAIT ćelije: MAIT ćelije mogu prepoznati iste markere bilo da potiču od ljudi ili miševa. Kronenberg ovo otkriće naziva „zapanjujućim“. „Ljudi su se u evoluciji odvojili od miševa pre 60 miliona godina“, kaže on.
Ovo novo istraživanje, objavljeno u Science Immunologi, baca svetlo na gene i hranljive materije koji daju MAIT ćelijama njihovu borbenu moć. Nalazi su važan korak ka jednom danu iskorištavanja ovih ćelija za lečenje zaraznih bolesti i poboljšanje imunoterapije raka.
„Budući da su MAIT ćelije iste kod pojedinaca, mogle bi se lakše koristiti u ćelijskim terapijama, gde bi vam, u principu, mogle da se daju moje MAIT ćelije“, kaže Kronenberg.
Nova studija takođe otvara vrata iskorišćavanju MAIT ćelija za poboljšanje ćelijskih terapija. „Ako bismo mogli da učinimo normalne T ćelije sličnijim MAIT ćelijama, možda bismo mogli da ih nateramo da deluju brže i energičnije u borbi protiv bilo koje vrste infekcije ili raka“, kaže koautor studije Gabriel Ascui, diplomirani student UC San Diego u LjI. Kronenberg Lab. LjI Profesor Mičel Kronenberg, dr. i diplomirani student Gabriel Ascui raspravlja o novim otkrićima u naučnoj imunologiji. Zasluge: kreativni producent Matthev Ellenbogen, Institut za imunologiju La Jolla
Kronenberg je u početku bio zainteresovan za MAIT ćelije zbog njihove neočekivane brzine odgovora. Tipičnim T ćelijama je potrebno nekoliko dana da se razviju u timusu i prilagode se borbi protiv novih pretnji tek nakon što napuste timus—i posle nekoliko dana stimulacije od patogena. MAIT ćelije su mnogo brže jer mogu da reaguju na više generičkih markera infekcije, umesto da traže veoma specifične markere tipa tkiva. Za MAIT ćelije, crvena zastava je crvena zastava, bez obzira ko njome maše.
Ova široka specifičnost čini MAIT ćelije sličnim ćelijama imunog sistema koji prvi reaguju, kao što su makrofagi i neutrofili, koji čine „urođeni“ imuni sistem. „MAIT ćelije imaju ovu ‘urođenu’ karakteristiku“, kaže Ascui. „Oni su kao vaša prva linija odbrane.“ U stvari, MAIT ćelije imaju tendenciju da se skupljaju u tkivima kao što su pluća i creva, gde je telo pod stalnom pretnjom od patogena iz vazduha i hrane.
Nova studija pokazuje da MAIT ćelije ne prepoznaju samo niz markera unutar jedne osobe. Umesto toga, ove čudne T ćelije mogu da „vide“ markere koji se dele između ljudi – pa čak i između vrsta. Naučnici ove vrste zajedničkih markera nazivaju „konzerviranim“. Nije bilo razloga da se markeri menjaju tokom eona, tako da ostaju isti u svim srodnim vrstama.
Ali samo zato što ove MAIT ćelije izgledaju isto među vrstama, ne znači da se bore protiv patogena – ili prave energiju – na potpuno iste načine.
Poređenje ljudskih i mišjih MAIT ćelija je važno za vođenje budućih studija u kojima miševi mogu poslužiti kao korisni životinjski modeli za proučavanje tačno kako se ove ćelije bore protiv patogena.
Kronenberg, Ascui i njihove kolege koristili su jednoćelijsko sekvenciranje i druge alate da uporede razlike u putevima ekspresije gena između ljudskih i mišjih MAIT ćelija. Naučnici su otkrili da miševi imaju dve različite vrste MAIT ćelija, koje proizvode različite inflamatorne molekule, zvane citokini. Jedna vrsta MAIT ćelije, koju naučnici nazivaju MAIT1, proizvodi mnogo citokina koji se zove interferon-gama. Druga vrsta MAIT ćelije, nazvana MAIT 17, proizvodi mnogo citokina koji se zove interleukin-17.
Nedavna studija o biologiji ćelija prirode iz laboratorije Kronenberg, koju su vodili instruktor LjI i direktor jezgre imunometabolizma dr Tom Rifelmaher, pokazuje da nakon bakterijske infekcije, ćelije MAIT1 i MAIT17 opstaju, ali postaju super-napunjene ili sposobne da ima veću zaštitnu funkciju mesecima. Ovi citokini pomažu MAIT ćelijama da naciljaju različite pretnje. MAIT1 ćelije ciljaju viruse kao što je grip, dok MAIT17 ćelije bolje ciljaju bakterije.
U novoj studiji, tim je otkrio da su MAIT ćelije obe vrste sposobnije da uzimaju i skladište masti, u poređenju sa tipičnim T ćelijama. Ovaj nalaz sugeriše da su MAIT ćelije više zavisne od ovog hranljivog materija za energiju. Ovo otkriće je takođe u skladu sa prethodnim radom u laboratoriji Kronenberg koji pokazuje da neke MAIT ćelije zavise od masti u borbi protiv patogena. Ključna razlika između vrsta bila je u tome što ljudske MAIT ćelije mogu da proizvode interferon-gama i IL-17, ali ne očigledno u odvojenim populacijama ćelija.
Naučnici su morali da znaju – da li je ova razlika u ljudskim i mišjim MAIT ćelijama povezana sa genetskim razlikama ili sa našim različitim staništima? Laboratorijski miševi, poput onih o kojima se brine u LjI, smešteni su u ultra čistim vivarijima. Njihova hrana se peče u autoklavu kako bi se ubili patogeni, a njihova voda, igračke i kavezi se drže što je moguće sterilnije.
Kronenberg i Ascui su bili radoznali – da li miševi koji žive u manje kontrolisanim okruženjima pokazuju razlike u funkciji MAIT ćelija? Tim je sarađivao sa naučnicima UC San Diego na proučavanju MAIT ćelija miševa držanih u takozvanim „prljavim“ ili manje sterilnim uslovima, sličnim okruženju prodavnice kućnih ljubimaca. Njihovo istraživanje sugeriše da MAIT ćelije ovih miševa imaju još više zajedničkog sa ljudskim MAIT ćelijama, posebno kada je u pitanju više MAIT1 ćelija, koje su proizvele više interferona-gama od MAIT1 ćelija laboratorijskih miševa.
„Prodavnice kućnih ljubimaca nisu prljave u konvencionalnom smislu“, kaže Kronenberg. „Ali deo ideje je da ‘prljavi’ miševi žive u okruženju – sa više mikroba i izazovima imunološkog sistema – koje je malo bliže ljudskom okruženju.“
Tim je takođe uporedio MAIT ćelije koje se nalaze u različitim delovima tela, kao što su krv, timus (gde se razvijaju T ćelije, uključujući MAIT ćelije), i pluća i slezina (gde se nalaze MAIT ćelije). Otkrili su da MAIT ćelije koje su još uvek u timusu izgledaju veoma slično između ljudi i miševa („prljave“ ili ne); međutim, MAIT ćelije iz pluća i krvi se više razlikuju između ljudi i laboratorijskih miševa.
MAIT ćelije iz „prljavih“ miševa pale su između ove dve grupe, dodajući dokazu da više prirodnog okruženja menja način na koji se MAIT ćelije razvijaju i uče da ciljaju bolest.
„Ekološke, kao i genetske razlike, oblikuju razlike vrsta u ovim ćelijama“, kaže Kronenberg.
Nova studija daje naučnicima neku vrstu ključa odgovora, listu genetskih potpisa za razlikovanje MAIT ćelija u zavisnosti od vrste i tkiva iz kojih dolaze. U budućnosti, tim je zainteresovan da li mogu da podstaknu tipične T ćelije da izraze slične genetske potpise.
„Ako bismo mogli da učinimo normalne ćelije „urođenijima“, kao što su MAIT ćelije, možda bismo mogli da poboljšamo terapiju T ćelija za rak“, kaže Ascui. „To je jedna avenija koju gledamo.“
Kronenberg je takođe zainteresovan za to da li naučnici mogu da modifikuju MAIT ćelije da zaista smanje nivoe IL-17 u telu. Iako IL17 pomaže u borbi protiv infekcija, neke T ćelije proizvode IL-17 protiv pogrešnih ciljeva, izazivajući štetnu upalu, pa čak i autoimunu bolest.
„Postoje slučajevi u kojima IL-17 može biti loš glumac“, kaže Kronenberg. „Dakle, iako postoje slučajevi u kojima bismo možda želeli da izazovemo više MAIT17 ćelija, proširimo njihovu populaciju, ali bismo takođe želeli da pronađemo načine da ih sprečimo da se pojave u situacijama u kojima možda nisu ono što želimo.“
