Uklanjanje gena koji upravlja stresom u beta ćelijama koje proizvode insulin privlači pomoć imunog sistema, štiteći miševe predisponirane na dijabetes tipa 1 od razvoja bolesti, pokazuje nova studija Univerziteta Viskonsin-Medison.
Studija je takođe otkrila da su promene otkrivene u modifikovanim beta ćelijama miša prisutne i u ljudskim beta ćelijama koje uspevaju da prežive široko rasprostranjenu smrt beta ćelija koja karakteriše dijabetes tipa 1.
Ovo daje istraživačima nadu da njihovi nalazi, objavljeni u časopisu Cell Metabolism, mogu ukazati na potencijalni novi tretman koji bi se mogao primeniti veoma rano u razvoju dijabetesa. Od dijabetesa tipa 1 boluje čak 20 miliona ljudi širom sveta, što doprinosi glaukomu, oštećenju nerava, visokom krvnom pritisku i moždanom udaru. U Sjedinjenim Državama skraćuje očekivani životni vek za više od jedne decenije.
„Kada jedemo, naše beta ćelije proizvode oko milion molekula insulina svake minute kako bi pomogli u održavanju normalnog nivoa glukoze u krvi“, kaže Fejza Engin, profesor biomolekularne hemije na UV–Medisonu i viši autor nove studije. „To je veliki i stresan posao, posebno za deo ovih beta ćelija koji se nazivaju endoplazmatski retikulum.“
Endoplazmatski retikulum je kao osoblje skladišta ćelije. On savija proteinske molekule insulina koje proizvodi beta ćelije, pakuje ih za otpremu u druge delove tela. Ako nešto krene naopako sa procesom savijanja proteina, proces isporuke se popravlja ili čak zaustavlja, naglašavajući endoplazmatski retikulum. Gen za odgovor na stres pod nazivom Atf6 se aktivira kada se ćelija bori sa nesavijenim proteinima. Ali ako Atf6 ne može da reši problem savijanja proteina, produženi stres će na kraju ubiti ćeliju.
Enginova laboratorija je uzgajala liniju miševa predisponiranih za dijabetes bez Atf6 gena u njihovim beta ćelijama. Umesto da dočekaju svoju tipičnu sudbinu, ti miševi su bili zaštićeni od dijabetesa. Analiza gena izraženih u njihovim beta ćelijama sugeriše da su ćelije ušle u stanje zvano starenje daleko pre roka.
Starenje je period životnog ciklusa ćelije u kome ona prestaje da se deli i zaustavlja druge normalne ćelijske poslove. Stareće ćelije mogu da izazovu probleme susednim ćelijama oslobađanjem molekula za razmenu upalnih poruka koji pokreću odgovor imunog sistema.
„Uklonili smo – izbacili – gen Atf6 u beta ćelijama u pankreasu našeg mišjeg modela dijabetesa tipa 1, i oni nisu postali dijabetičari“, kaže Engin. „Umesto da odumru, ove ćelije neočekivano pređu u stanje ranog starenja koje je pokrenulo koristan imuni odgovor i pomoglo ćelijama da prežive autoimuni napad.“
Oštećenje DNK, stres i starenje mogu pokrenuti starenje, što može izazvati odgovor imunog sistema koji čisti stare ćelije. Ako imuni sistem ne uspe da očisti ove ćelije, one se akumuliraju i izazivaju hroničnu upalu i bolest.
„Beta ćelije bez Atf6 pokazuju prolazno starenje i počinju da oslobađaju ovu grupu proteina, uključujući faktor inhibitora leukemije ili LIF, koji regrutuje zaštitne imune ćelije zvane M2 makrofagi“, kaže Engin.
Makrofagi su bela krvna zrnca koja jedu stvari – patogene, strana tela, mrtve ćelije – koje ne pripadaju telu. U pankreasu Atf6-nokaut miševa, činilo se da M2 makrofagi rade oko izmenjenih beta ćelija, ublažavajući upalu i pomažući da se smanji akumulacija drugih, štetnih staračkih ćelija. Ovo je dovelo do zdravijeg tkiva i poboljšanja zdravlja i funkcije beta ćelija, sprečavajući dijabetes tipa 1.
Još uzbudljivije, kaže Engin, je koliko se rezultati nove studije na miševima blisko odražavaju na ljudske ćelije.
Uz pomoć krvnog testa, lekari mogu da identifikuju ljude koji su pod visokim rizikom od razvoja dijabetesa tipa 1 mesecima pre smrti njihovih beta ćelija.
„To može biti savršen vremenski okvir za lečenje zasnovano na farmakološkoj inhibiciji Atf6 ili indukciji LIF-a i drugih izlučenih proteina“, kaže Engin. „Ako stignemo tamo na vreme da zaštitimo ove ćelije prolaznim starenjem, početak dijabetesa bi mogao biti sprečen.“
Dok skoro sve beta ćelije odumiru u dijabetesu, nekoliko – iako ih je premalo da bi bili efikasni snabdevači insulinom – ipak prežive. Da bi se videlo da li bi njihovi nalazi na miševima mogli biti primenljivi na ljudima, Enginova laboratorija, sa saradnicima sa Univerziteta Case Vestern Reserve, Universite Libre de Brukelle i Univerziteta Manitoba, proučavala je uzorke beta ćelija uzete od pacijenata sa dijabetesom.
„U tim preživelim beta ćelijama, otkrili smo smanjenu aktivnost Atf6 i obrazac ekspresije gena ranog starenja, što sugeriše da je isti proces koji je sprečio naše miševe da postanu dijabetičari možda radio na zaštiti ovih rezidualnih beta ćelija kod ljudi“, kaže Engin.
Istraživači se nadaju da će graditi na tim nalazima tako što će se dalje baviti ulogom i potencijalnim prednostima starenja kod dijabetesa tipa 1 i drugih bolesti.
