Ako dostavljač ostavi paket na vašem prednjem koraku, a da vas ne pinguje, verovatno nećete znati da je tamo. U sličnom položaju je i gladna ćelija koja čeka gorivo. Mora biti upozoren na prisustvo hranljivih materija izvan ćelijskog zida pomoću senzitivnog mehanizma kako bi protein transporter mogao da unese hranu unutra.
Pregršt ovih do sada identifikovanih mehanizama za detekciju hranljivih materija imali su dubok uticaj na ljudsko zdravlje. Jedan od najboljih primera je otkriće mehanizma za detekciju hranljivih materija za holesterol, što je dovelo do razvoja statinskih lekova koji spasavaju život (i Nobelove nagrade).
Ova otkrića su se fokusirala na to kako cela ćelija otkriva hranljive materije. Ali unutar svake ljudske ćelije nalaze se samostalne, membranom vezane organele, kojima je svima podjednako potrebno gorivo za obavljanje važnih funkcija. Mogu li, onda, imati sopstvene senzore za hranljive materije?
Kao što je opisano u novom radu objavljenom u časopisu Nauka, Kivanč Birsoj i njegove kolege u Rokfelerovoj Laboratoriji za metaboličku regulaciju i genetiku otkrili su prvi takav senzor za organelu – konkretno mitohondrije, centar moći ćelije. Senzor je deo proteina koji obavlja trostruku funkciju: oseća, reguliše i isporučuje antioksidant glutation u unutrašnjost mitohondrija, gde igra kritičnu ulogu u zaustavljanju oksidacionih reakcija i održavanju odgovarajućeg nivoa gvožđa.
„Verujem da će ovo biti veoma plodno otkriće“, kaže Birsoj. „Svaki put kada su ljudi proučavali senzor hranljivih materija, naučili smo mnogo o biologiji i kao rezultat toga su razvijeni mnogi lekovi.“
Glutation je antioksidant koji se proizvodi u celom telu i igra mnoge važne uloge, uključujući neutralisanje nestabilnih molekula kiseonika zvanih slobodni radikali, koji uzrokuju oštećenje DNK i ćelija ako se ne kontrolišu. Takođe pomaže u popravljanju oštećenja ćelija i reguliše proliferaciju ćelija, a njegov gubitak je povezan sa starenjem, neurodegeneracijom i rakom. Kao rezultat toga, suplementi glutationa su postali sve popularniji kao pristup zdravlju bez recepta.
Antioksidansa posebno ima u mitohondrijama, koje bez njega ne mogu da funkcionišu. „Kao respiratorna organela, mitohondrije proizvode energiju“, napominje Birsoi. „Ali mitohondrije takođe mogu biti izvor velikog oksidativnog stresa“, koji je između ostalog umešan u rak, dijabetes, metaboličke poremećaje i bolesti srca i pluća. Ako se nivoi glutationa ne održavaju precizno u mitohondrijima, svi sistemi otkazuju. Niko od nas ne može da preživi bez toga.
Ali kako glutation zapravo ulazi u mitohondrije bilo je nepoznato sve do 2021. godine, kada su Birsoi i njegov tim otkrili da transportni protein nazvan SLC25A39 isporučuje paket. Takođe se činilo da reguliše količinu glutationa. „Kada su antioksidansi niski, nivo SLC25A39 se povećava, a kada su nivoi antioksidanata visoki, nivo transporta opada“, kaže Birsoi.
Nalazi snažno sugerišu da mitohondrije imaju neku vrstu načina da otkriju i prilagode ove fluktuirajuće nivoe. „Nekako mitohondrije otkrivaju koliko antioksidansa imaju i u zavisnosti od te količine regulišu količinu antioksidansa koje puštaju unutra“, kaže on.
Da bi otkrili kako mitohondrije to rade, istraživači su koristili kombinaciju biohemijskih studija, računarskih metoda i genetskih ekrana da bi otkrili da je „SLC25A39 i senzor i transporter u isto vreme“, objašnjava Birsoj. „Ima dva potpuno nezavisna domena. Jedan domen oseća glutation, a drugi ga prenosi.“
Jedinstvena struktura proteina može objasniti njegove sposobnosti, kaže Birsoi. Kada je Iuiang Liu, diplomirani student u svojoj laboratoriji i prvi autor studije, uporedio strukturu SLC25A39 sa ostalima u SLC porodici transportera u bazi podataka strukture proteina AlphaFold, Liu je uočio jedinstvenu dodatnu petlju u proteinu.
Kada su ga odvojili od proteina, njegove transportne sposobnosti su ostale netaknute, ali je izgubio sposobnost da oseti glutation. „Pronalaženje te zanimljive petlje kasnije je dovelo do našeg razumevanja senzorskog mehanizma“, kaže Birsoi.
Studija takođe podržava teoriju da je glutation „pratitelj“ gvožđa, koje je neophodno za gotovo sve funkcije unutar ćelije, kaže Birsoi.
„Gvožđe nije samo najzastupljeniji metal na Zemlji, već je i najzastupljeniji metal u našim ćelijama“, kaže on. Ali gvožđe je takođe veoma oksidativno; bez glutationa koji ga održava u skladu, on inicira oksidativni stres u ćelijama, uzrokujući oštećenja.
„Verujemo da je održavanje odnosa glutationa i gvožđa veoma važno, jer ako imate premalo glutationa, onda gvožđe postaje veoma reaktivno, a ako imate previše glutationa, gvožđe neće biti upotrebljivo.“ Njihovi eksperimenti su utvrdili da SLC25A39 nosi jedinstveni gvozdeni potpis na svojoj površini kao deo mehanizma za detekciju glutationa.
Sada kada istraživači znaju kako funkcioniše sistem za isporuku paketa SLC25A39, mogu da eksperimentišu sa manipulisanjem njime. „Ovaj određeni transportni protein je povećan u grupi karcinoma“, kaže Birsoi.
„Ljudi su pokušali da promene ukupne nivoe glutationa, ali sada imamo način da ga promenimo u mitohondrijima bez uticaja na druge delove ćelije. Ova vrsta ciljane terapije bi potencijalno mogla da smanji broj neželjenih efekata koji mogu doći sa promenom nivoa glutationa širom celo telo. Mogao sam da vidim mnogo translacionih ishoda koji koriste ovo novo razumevanje.“
