U borbi imunog sistema protiv raka i infekcija, T ćelije često gube svoju moć. Tim imunologa iz Vircburga Martina Vaeta pronašao je moguće objašnjenje za ovaj fenomen.
U imunom sistemu, hronične infekcije i odbrana od tumora često dovode do fenomena iscrpljenosti T ćelija: u ovom procesu, T limfociti postepeno gube svoju funkciju, što narušava njihov odgovor na rak i infekcije. Molekularni mehanizmi koji kontrolišu ovaj gubitak funkcije nisu u potpunosti razotkriveni.
Ovo istraživanje je sada pokazalo da na proces iscrpljivanja značajno utiču „elektrane ćelija“, mitohondrije.
Kada mitohondrijalno disanje ne uspe, pokreće se kaskada reakcija, koja kulminira genetskim i metaboličkim reprogramiranjem T ćelija, procesom koji pokreće njihovu funkcionalnu iscrpljenost. Ali ovo „sagorevanje“ T ćelija se može suprotstaviti – farmakološka ili genetska optimizacija ćelijskog metabolizma povećava dugovečnost i funkcionalnost T ćelija. Ovo se može postići, na primer, prekomernom ekspresijom mitohondrijalnog fosfatnog transportera koji pokreće proizvodnju molekula adenozin-trifosfata koji obezbeđuje energiju.
Ova otkrića je izvestio tim koji predvodi Vaeth sa Instituta za sistemsku imunologiju na Julius-Makimilians-Universitat (JMU) Vurzburg u časopisu Nature Communications. „Optimisti smo da će naši nalazi doprineti poboljšanju imunoterapije raka“, kaže naučnik.
Kao primer, terapija ćelijama CAR-T pokazala je izuzetnu efikasnost u lečenju leukemije i limfoma. CAR-T ćelije su limfociti koji su konstruisani u laboratoriji za borbu protiv odgovarajućeg oblika raka. Međutim, kada su u pitanju solidni tumori, CAR-T ćelije takođe imaju tendenciju da dožive iscrpljenost, ograničavajući njihov uspeh u ovom kontekstu.
„Naši eksperimenti pokazuju da pojačani metabolizam mitohondrija takođe povećava dugovečnost i funkcionalnost T ćelija specifičnih za virus u hroničnim infekcijama“, kaže naučnik JMU. Moguće je da se ova strategija takođe može iskoristiti za poboljšanje imunoterapije zasnovane na T-ćelijama za terapiju raka.
„Uobičajeno se pretpostavljalo da su uočene promene u mitohondrijskom (energetskom) metabolizmu posledica iscrpljenosti T-ćelija“, kaže Vaeth. Da bi pokazao da je mitohondrijalna disfunkcija stvarni uzrok iscrpljenosti T ćelija, njegova istraživačka grupa je razvila novi genetski model. Isključuje transporter mitohondrijalnog fosfata (Slc25A3) i parališe mitohondrijalno disanje u T ćelijama.
Kao rezultat toga, T ćelije su prinuđene da se prebace na alternativne metaboličke puteve, uglavnom na aerobnu glikolizu, kako bi zadovoljile svoju bioenergetsku potražnju u obliku adenozin trifosfata. Međutim, ova metabolička adaptacija uzrokuje povećanu proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika u T ćelijama.
Povišeni nivoi kiseonikovih radikala sprečavaju degradaciju faktora 1 alfa koji izaziva hipoksiju (HIF-1α). Akumulacija HIF-1α proteina izaziva genetsko i metaboličko reprogramiranje T ćelija, ubrzavajući njihovu iscrpljenost.
„Ova HIF-1α zavisna kontrola iscrpljenosti T-ćelija je ranije bila nepoznata. Ona predstavlja kritični regulatorni krug između mitohondrijalnog disanja i funkcije T ćelija, služeći kao ‘metabolička kontrolna tačka’ u procesu iscrpljivanja T-ćelija“, objašnjava Vaeth. .
Zatim, Vaethov tim želi da istraži kako mitohondrijalno disanje utiče na epigenetsko programiranje T ćelija, na primer kroz post-translacione modifikacije histona, i interakciju metabolizma T-ćelija sa mikrookruženjem lokalnog tkiva.
Prema Vaethu, ovo je posebno važno jer se snabdevanje hranljivim materijama i tenzija kiseonika u tumorima znatno razlikuju od zdravog tkiva i T ćelije moraju aktivno da reaguju na ovo izazovno okruženje. Novi tehnički razvoj, kao što su analize prostornih transkriptoma i metaboloma, nude uzbudljive nove mogućnosti za sistematsko istraživanje ovih pitanja u visokoj rezoluciji u kontekstu mikrookruženja tkiva.
