Naučnici sa CeMM-a, Medicinskog univerziteta u Beču i Univerziteta u Lozani uspeli su po prvi put da identifikuju i karakterišu novi mali molekul pod nazivom „Feeblin“, koji može inhibirati interakciju proteina transportera SLC15A4 sa adapterskim proteinom TASL. Oba proteina su deo proinflamatornih signalnih puteva u telu. Posebno, pacijenti sa autoimunim bolestima kao što je sistemski lupus (SLE) mogu imati koristi od inhibicije signalnog puta.
Kod autoimunih bolesti, zapaljenje je hronično i dovodi do teškog oštećenja tkiva. Nekoliko složenih molekularnih puteva je uključeno u ovaj proces, ali terapije i lekovi koji ciljaju određene delove ovih puteva ostaju retki.
Giulio Superti-Furga, glavni istraživač i naučni direktor CeMM istraživačkog centra za molekularnu medicinu Austrijske akademije nauka, u studiji iz 2020. objavljenoj u Nature, identifikovao je da novi adapter protein nazvan TASL igra suštinsku ulogu u transdukciji signala iz endo-lizozomalni membranski transporter SLC15A4 i Toll-like receptore 7 i 9 -centralni igrači u urođenoj imunološkoj odbrani- do proinflamatornog transkripcionog faktora IRF5 (interferon-regulatorni faktor 5).
Iz ovih nalaza, grupa je pretpostavila da regulacija SLC15A4 i TASL može biti važan aspekt imunološke signalizacije koja bi mogla biti terapeutski ciljana za poboljšanje SLE. Đulio Superti-Furga i njegov tim su sada preduzeli važan korak ka postizanju ovog cilja i započeli inicijativu za otkrivanje lekova koja se zasniva na stručnosti grupe u vezi sa nosačima rastvorenih materija i otkrivanjem lekova.
Za svoju studiju, naučnici su razvili novu metodu ispitivanja koja se može koristiti za posebno praćenje prisustva TASL-a. Ako TASL nije vezan za SLC15A4, veoma je nestabilan. Radeći sa platformom CeMM Molecular Discoveri, Andras Boeszoermenii, autor studije i postdoktorski saradnik u laboratoriji Superti-Furga, identifikovao je mali molekul koji je regulisao stabilnost TASL proteina i otkrio da to zavisi od prisustva SLC15A4.
Novootkriveno jedinjenje pod nazivom Feeblin postiglo je upravo ono što je tim pretpostavio; jedinjenje je isključilo proinflamatornu signalizaciju posredovanu IRF5.
Jedinjenje je nazvano u čast rada nobelovca Brusa Bojtlera o mutacijama u signalizaciji SLC15A4; dobijeni mutantni sojevi miševa su nazvani „slabim“.
„Rezultati potvrđuju znanje koje smo stekli otkako smo otkrili kompleks SLC15A4-TASL i zamislili kako da ga ciljamo. Ovo podržava naše uverenje da koristimo Feeblin za otvaranje novih opcija lečenja za pacijente sa autoimunim bolestima“, rekla je Manuele Rebsamen, bivša naučnik u grupi Superti-Furga na CeMM-u i sada docent na Univerzitetu u Lozani. Njegov tim je pomogao da se rasvetli akcija jedinjenja.
U paralelnoj studiji, tim Maojun Janga sa Univerziteta Tsinghua je razjasnio strukturu krio-elektronskog mikroskopa SLC15A4 i otkrio da SLC15A4 prolazi kroz velike konformacione promene kada vezuje TASL. U saradnji sa timom oko Superti-Furga, Iang laboratorija je potvrdila interakciju Feeblina sa SLC15A4 i razjasnila njegov alosterični mehanizam.
Vođa projekta Đulio Superti-Furga objašnjava: „To je divna priča. Identifikovali smo ovaj novi adapter za urođeni imunitet, TASL, koji se vezuje za SLC15A4 i neophodan je za signalni put IRF5, i za samo tri godine uspeli smo da identifikujemo lek kandidata sa do sada potpuno nepoznatim mehanizmom delovanja, alosterični regulator interakcija proteina“.
Validaciju jedinjenja u fiziološkim uslovima sproveo je tim Leonharda Hajnca, vođe grupe na Odeljenju za reumatologiju Medicinskog univerziteta u Beču i takođe bivšeg člana tima Superti-Furga.
„Postoji značajna nezadovoljena medicinska potreba za lupusom, i veoma je drago videti kako mehanizam koji smo pomogli CeMM-u da otkrije sada obećava u obliku jedinjenja u ćelijama pacijenata sa SLE. Nadamo se da će se ovo prevesti u novi tretman opcije u narednim godinama“, kaže Leonhard Hajnc.
