Hantingtonova bolest je najčešći neurodegenerativni poremećaj kontrolisan jednim genom i karakterišu ga motorni i kognitivni deficiti i psihijatrijski simptomi. Trenutno, nijedan tretman ne može zaustaviti ili preokrenuti bolest, ali nova istraživanja iz Bostonske dečje bolnice sugerišu da možda postoji način da se zaštiti mozak i spreči ili uspori pad kognitivnih sposobnosti.
Istraživanje iz laboratorije Bet Stivens, Ph.D. sugeriše da delovi imunog sistema – komplementarni proteini i mikroglija – posreduju u gubitku specifičnih sinapsi koje povezuju moždani korteks i strijatum. Nalazi, nedavno objavljeni u Nature Medicine, takođe bi mogli da rasvetle druga neurodegenerativna stanja poput Alchajmerove bolesti.
Godine 2012, Stivensova laboratorija je bila jedna od prvih koja je pokazala da mikroglija proguta i reže sinapse tokom normalnog razvoja mozga, fino podešavajući veze mozga. Laboratorija je takođe pokazala da proteini komplementa označavaju sinapse namenjene eliminaciji. Stivens i njen tim su spekulisali da se kod bolesti koje uključuju gubitak sinapsi, kao što su Alchajmerova bolest, šizofrenija i Hantingtonova bolest, ovaj proces rezidbe nenormalno reaktivira.
Hantingtonova bolest je ponudila idealnu priliku da se testira njihova teorija, kako zbog toga što postoji jedan gen povezan sa stanjem, tako i zato što ima veoma dobro definisanu patologiju sa specifičnim regionima mozga, pa čak i odabrane sinaptičke veze između neurona koji su pogođeni u ranim fazama bolest.
Koristeći životinjski model i postmortem uzorke mozga pacijenata sa Hantingtonovom bolešću, Stivens i kolege su pokazali da se proteini komplementa i mikroglija aktiviraju veoma rano u bolesti – pre nego što se pojave kognitivni i motorički simptomi – i da ciljaju na specifično ranjivo moždano kolo na putu. povezujući korteks i strijatum.
Poznato je da su kortikostriatalni krugovi uključeni u kretanje i učenje koje akcije dovode do pozitivnih ishoda ili „nagrade“. Istraživači su primetili povećan nivo proteina komplementa, posebno oko ovih sinapsi u striatumu. Istovremeno, ulazi iz neurona u drugim regionima mozga koji se povezuju sa istim ćelijama bili su relativno pošteđeni.
Kada je tim blokirao protein komplementa C1k u svom životinjskom modelu — bilo sa antitelom ili genetskim brisanjem receptora komplementa CR3 na mikrogliji — sprečili su gubitak sinapse. Takođe su sprečili kognitivne nedostatke oko učenja vizuelne diskriminacije i kognitivne fleksibilnosti.
„Neki kognitivni deficiti imaju tendenciju da se razviju mnogo ranije od motoričkih defekata kod Hantingtonove bolesti, a to se dešava i kod ljudi“, primećuje dr Dan Vilton, prvi autor studije. „Model Hantingtonove bolesti koji proučavamo razvija neke blage motoričke defekte koji se takođe rešavaju strategijama blokiranja komplementa.“
Vilton i kolege su pokazali mehanizam specifičnosti, selektivne ranjivosti i onoga što se dešava u najranijim stadijumima Hantingtonove bolesti. Nalazi takođe ukazuju na mogući biomarker: nivoi urođenih imunih molekula su bili povišeni u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) pacijenata sa Hantingtonovom bolešću, čak i pre pojave motoričkih simptoma koji koreliraju sa poznatim prediktorom patološke težine i početka bolesti.
„Uzbuđeni smo idejom da bismo mogli da identifikujemo neuroimune biomarkere kako bismo stratificirali ljude u najranijoj fazi i dali prioritet nekim za lečenje“, kaže Stivens, član F.M. Kirbi neurobiološki centar u Bostonskoj dečjoj bolnici i povezan sa Institutom Broad i Medicinskim institutom Hovard Hughes. „Ako ste imali kliničke uzorke kao što je CSF, merenje ovih biomarkera moglo bi doneti uvid u ono što se dešava u mozgu.“
Stivens smatra da se slični mehanizmi i biomarkeri mogu primeniti na druge neurodegenerativne poremećaje, kao što su Alchajmerova bolest i frontotemporalna demencija, koje njena laboratorija takođe istražuje.
Ali odmah, Stivensov tim se nada da će otkriti kako Huntingtin mutacija dovodi do aktivacije komplementa. Oni znaju da je specifična ekspresija mutantnog huntingtina u kortikalnim i strijatalnim neuronima potrebna da bi se pokrenuo mehanizam sinaptičke eliminacije. Ipak, ostaje da se utvrde faktori koji dovode do selektivnog ciljanja kortikostriatalnih inputa.
„Hantington’s je dobar model za zadirkivanje ovoga“, kaže Stivens. „To je glavni budući pravac za našu grupu.“
