Istraživački tim Univerziteta u Bafalu razvio je molekule koji bi mogli da pomognu u otčepljivanju guste, lepljive sluzi iz pluća ljudi koji pate od cistične fibroze.
Hronična bolest je uzrokovana defektnim proteinskim kanalom koji sprečava hloridne jone da napuste ćelije i stvaraju vodene uslove neophodne za čišćenje sluzi. Sintetički molekuli istraživača nude nešto zaobilaznog puta tako što se vezuju za jone i nose ih kroz ćelijsku membranu.
Ovo vezivanje je povećalo tečni sloj koji je vitalan za klirens sluzi u ćelijama cistične fibroze za 50%, prema studiji objavljenoj u časopisu Hemija prirode.
„Otkrili smo da ovi molekuli mogu poslužiti kao efikasan trajekt za transport hlorida kroz ćeliju i stoga vraćaju nivo površinske tečnosti disajnih puteva, ili ASL, u suštini na nivo normalne ćelije“, kaže glavni autor studije, dr Bing Gong. .D., UB Ugledni profesor na Departmanu za hemiju Fakulteta nauka i umetnosti. „Jednog dana, oni bi mogli da se iskoriste u lek koji leči cističnu fibrozu, veoma bolnu i neprijatnu bolest.“
Nemogućnost čišćenja sluzi otežava disanje i visok rizik od infekcije za skoro 40.000 Amerikanaca koji žive sa cističnom fibrozom. To je jedna od najčešćih fatalnih genetskih bolesti u Sjedinjenim Državama.
„Uzbudljivo je kada se naučna otkrića mogu primeniti na načine koji će potencijalno poboljšati zdravlje i blagostanje ljudi sa složenim stanjima poput cistične fibroze koja imaju ograničene mogućnosti lečenja“, kaže koautor Danijel Miler, dr. diplomirao je koji je sada docent hemije na Univerzitetu Hofstra.
U zdravim plućima, hloridni joni izlaze iz ćelije preko proteinskog kanala u obliku cevi koji se naziva transmembranski regulator provodljivosti cistične fibroze (CFTR). Jednom izvan ćelije, hloridni joni privlače vodu koja pomaže sitnim cilijama nalik dlakama da izbrišu sluz iz disajnih puteva.
Kod cistične fibroze, CFTR kanal je ili neispravan ili nepostojeći. Bez hloridnih jona koji bi privukli vodu, sluz se stvrdne i cilije ne mogu da je očiste.
Gongova laboratorija je prethodno razvila sintetička veziva za pozitivno naelektrisane jone zvane katjoni, ali hlorid je negativno naelektrisan jon, ili anjon.
„Vezivanje sintetičkih anjona je mnogo izazovnije jer anjoni mogu biti svih vrsta – sferičnih, oktaedarskih, čak i tetraedarskih“, kaže Gong. „Teško je krojiti odeću za njih, da tako kažem.
Ispostavilo se da su rastvor makrocikli, oblik molekula sa prstenom koji sadrži 12 ili više atoma. Netoksične makrocikluse Gongovog tima karakteriše kruta kičma u obliku zvezde koja može selektivno zaključati anjone na svoje mesto sa svojim vezivnim šupljinama.
Računarska hemija, koju su sproveli Zurek i Miler, korišćena je za ilustraciju makrociklusa i njihovog vezivanja anjona na molekularnoj skali. Modeli su potvrdili strukturu makrociklusa i pozitivan naboj aktivnosti vezivanja.
„Naši proračuni su bili u stanju da pruže dublje razumevanje orijentacije i pozicioniranja makrociklusa u odnosu na hlorid“, kaže Miler.
Istraživači su otkrili da makrocikli nisu bili samo efikasna veziva – oni su u suštini bili telohranitelji.
„Unutrašnjost ćelijske membrane je hidrofobna – ne voli pozitivno ili negativno naelektrisane jone – ali naši makrociklusi su zapravo dali anjonima hidrofobni štit tako da mogu da putuju na drugu stranu ćelijske membrane“, kaže Gong.
Kada su makrocikli primenjeni na tkivo uzeto iz disajnih puteva pacijenata sa cističnom fibrozom, ASL se vidno zgusnuo. U stvari, ćelije tretirane makrociklusima imale su ASL 50% veći od onih kontrolnih ćelija cistične fibroze.
Makrociklusi imaju neka ograničenja. Fiksna veličina njihove vezivne šupljine sprečava ih da se vežu sa malim ili veoma velikim anjonima. Osim toga, trenutno se mogu proizvoditi samo male količine zbog zahtevanih uslova visokog razblaživanja.
Gongova laboratorija će sada pokušati da prilagodi veličinu šupljine, kao i da poveća proizvodnju.
Pre samo nekoliko decenija, većina pacijenata sa cističnom fibrozom umrla je u ranom odraslom dobu. Međutim, očekivani životni vek je sada otprilike 56 godina i mnogi sa bolešću žive pun životni vek, delimično zahvaljujući napretku u lečenju.
To uključuje lek koji se zove Trikafta, koji pomaže CFTR kanalu da izbaci jone kao što bi trebalo. Međutim, lek je skup i, u određenim zemljama, čak ni na tržištu.
„Razvoj novih tretmana za lečenje cistične fibroze ostaje ključni napor“, kaže Gong. „Naše istraživanje vezanja anjona i katjona može se primeniti ne samo na cističnu fibrozu, već i na niz drugih bolesti kanala uzrokovanih defektnim jonskim kanalima.“
