Snimanje imunoterapijskog odgovora u kapi krvi

Snimanje imunoterapijskog odgovora u kapi krvi

Tečne biopsije su testovi krvi koji mogu serijski meriti cirkulišuću DNK tumora (DNK bez ćelija koja se izbacuje u krvotok odumiranjem ćelija raka). Kada se koriste kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća ne-malih ćelija koji su podvrgnuti imunoterapiji, oni mogu identifikovati pacijente koji bi mogli imati koristi od lečenja dodatnim lekovima, prema kliničkom ispitivanju faze 2 u SAD i Kanadi.

Ispitivanje vode istraživači iz Centra za rak Johns Hopkins Kimmel i njegovog Bloomberg-Kimmel instituta za imunoterapiju raka, BC Cancer i Kanadske grupe za ispitivanje raka (CCTG). Rezultati, objavljeni 9. oktobra u časopisu Nature Medicine, sugerišu da bi analize ctDNK mogle da se koriste kao rani marker imunoterapijskog odgovora i da mogu pomoći u vođenju terapije.

Imunoterapija su lekovi koji oslobađaju snagu imunog sistema protiv raka. Uprkos njihovom uspehu u poboljšanju preživljavanja, oni predstavljaju izazov za standardnu upotrebu imidžinga za određivanje odgovora na lečenje jer promene u imidžingu možda ne odražavaju uvek koliko dobro imunoterapija funkcioniše.

Tečne biopsije mogu pomoći da se utvrdi koji pacijenti imaju koristi od dostupnih imunoterapija i mogu biti nova krajnja tačka za klinička ispitivanja koja testiraju ove tretmane. Iako su početni izveštaji obećavajući, kako se ovi pristupi mogu najbolje koristiti nije utvrđeno kroz kliničko ispitivanje.

Kliničko ispitivanje BR.36 (NCT04093167) je dizajnirano da utvrdi ulogu ctDNK kao ranog merenja imunoterapijskog odgovora tako što se prvo definiše ctDNK odgovor, njegovo vreme i kako se on upoređuje sa zlatnim standardom testova snimanja, a zatim korišćenjem ctDNK odgovora da vodi tretman za pacijente sa uznapredovalim karcinomom pluća ne-malih ćelija.

Prva faza ispitivanja BR.36 otkrila je da su serijskim testiranjem ctDNK korišćenjem sekvenciranja sledeće generacije (napredna tehnologija koja može brzo sekvencirati milione genskih meta), imunoterapijski odgovori otkriveni rano, u proseku osam nedelja nakon početka lečenja. ctDNK odgovor (ctDNK više nije detektovan u krvi) odražavao je smanjenje tumora putem snimanja, međutim, postojali su značajni izuzeci koji su pokazali da ctDNK odgovor može preciznije da obuhvati preživljavanje, posebno za pacijente sa stabilnom bolešću na snimanju.

U poređenju sa pacijentima koji nisu imali ctDNK odgovor, pacijenti sa ctDNK odgovorom imali su duže preživljavanje bez progresije (vreme u kome se bolest ne pogoršava), razliku od 2,6 meseci u odnosu na 5,03 meseca. Pored toga, pacijenti sa odgovorom na ctDNK imali su duže ukupno preživljavanje, sa srednjim preživljavanjem koji nije postignut u vreme analize.

„Postoji nezadovoljena klinička potreba za implementacijom minimalno invazivnih molekularnih analiza u realnom vremenu kako bi se razumeli odgovori pacijenata na tretmane raka i usmeravali donošenje kliničkih odluka“, kaže glavni autor studije Valsamo „Elsa“ Anagnostu, dr. direktor biorepozitorija torakalne onkologije u Johns Hopkinsu, vođa Precision Oncologi Analitics, ko-lider Odbora za molekularne tumore Johns Hopkinsa i ko-direktor Centra izvrsnosti za preciznu medicinu raka pluća.

„Naša studija pokazuje da je ctDNK odgovor u korelaciji sa veličinom tumora koja se vidi na slikama, što je zlatni standard za praćenje odgovora na tretmane raka i čini se da je bolje povezan sa preživljavanjem. Ovo sugeriše da bi ctDNK mogla da se koristi kao strategija za identifikaciju pacijenata sa visokim rizikom progresije bolesti koji bi mogli imati koristi od promene u svom terapijskom režimu.“

Istraživači su pretpostavili da bi tečne biopsije brzo i tačno predvidele ishode za pacijente. Tokom prve faze studije BR.36, istraživači su uključili 50 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća ne-malih ćelija u šest medicinskih centara u SAD i Kanadi, između maja 2020. i septembra 2022.

Skoro svi pacijenti su bili pušači, a 92% nije primalo prethodne terapije. Grupa je bila 82% belaca, 52% žena i 56% starosti od 65 godina ili više. Ciljevi su bili da se identifikuje optimalna vremenska tačka za molekularni odgovor ctDNK i da se vidi koliko je molekularni odgovor u korelaciji sa kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST), standardom za merenje odgovora na lečenje raka praćenjem promena u veličini tumora kao što se vidi na slici.

Pacijenti su primali imunoterapijski lek pembrolizumab na osnovu standarda nege, u infuziji od 200 mg ili 2 mg/kg svake tri nedelje. Nakon prva tri ciklusa, istraživači bi mogli da pređu na infuziju od 400 mg ili 4 mg/kg svakih šest nedelja. Pacijenti su ostali u ispitivanju sve dok nisu primili terapiju u trajanju od 24 meseca, nisu imali neprihvatljivu toksičnost leka ili dok testovi snimanja nisu otkrili progresiju bolesti.

Istraživači su vršili procene odgovora RECIST-a svakih šest nedelja do dvanaeste nedelje, a nakon toga u dužim intervalima. Takođe su sakupili uzorke krvi od pacijenata pre primene terapije prvog dana prvog ciklusa (osnovna linija), prvog dana drugog ciklusa (tri nedelje nakon tretmana) i prvog dana trećeg ciklusa (šest nedelja) lečenja . Oni su korišćeni za sprovođenje procene ctDNK odgovora u ovim vremenskim tačkama i za definisanje molekularnog odgovora kao klirensa ctDNK prvog dana trećeg ciklusa lečenja pembrolizumabom.

Analize molekularnog odgovora su procenjene korišćenjem platforme za tečnu biopsiju elio tečne biopsije Personal Genome Diagnostics (PGDk), koja „predstavlja uzbudljivu priliku za prilagođavanje imunoterapije kako bi se poboljšala interpretacija obrazaca odgovora tumora i progresije tokom lečenja“, navodi Mark Sausen, dr. ., izvršni direktor i šef tehnoloških inovacija, PGDk, Labcorp.

„Odgovor ctDNK je posebno informativan za razumevanje složenosti stabilne bolesti na snimanju, što predstavlja značajan deo pacijenata kod kojih slikanje ne uspe da blagovremeno i tačno otkrije veličinu terapijskog odgovora“, kaže Anagnostu.

Primenjujući rezultate iz prve faze ispitivanja BR.36, istraživači su krenuli dalje sa drugom fazom ispitivanja, u kojoj će proceniti potencijalnu kliničku korist od prilagođavanja tretmana za pacijente sa rakom pluća na osnovu njihovih ctDNK odgovora nakon dva ciklusa tretmana pembrolizumabom. ctDNK odgovor će se koristiti za identifikaciju pacijenata sa karcinomom pluća sa visokim rizikom za progresiju bolesti, koji će naknadno biti randomizovani na intenziviranje lečenja pembrolizumabom i hemoterapijom u odnosu na nastavak pembrolizumaba.

„Institut za istraživanje raka (CRI) sa zadovoljstvom ulaže u fazu 2 ovog kliničkog ispitivanja“, kaže Džej Kembel, generalni direktor CRI Anna-Maria Kellen Clinical Accelerator.

„Ovo je dizajnirano kao registraciona studija, što znači da ako studija ispuni svoju primarnu krajnju tačku, test detekcije ctDNK koji se koristi u studiji BR.36 bi mogao biti odobren. To bi moglo dovesti do toga da molekularna procena tečnim biopsijama postane standardno sredstvo za procenu da li pacijenti prve linije sa karcinomom pluća ne-malih ćelija reaguju na imunoterapije raka, u poređenju sa konvencionalnom radiografskom procenom odgovora.“

Janet Dancei, MD, direktor Canadian Cancer Trials Group, navodi: „ctDNK ima potencijal da poboljša našu sposobnost da savjetujemo pacijente o najboljim opcijama liječenja za njih. Možda je bolje od tradicionalnog snimanja u određivanju promjena u tretmanima ili pružanju sigurnosti da pacijenti treba da nastave sa svojim trenutnim lečenjem. Naša početna studija ukazuje na obećavajuće rezultate, a mi ćemo krenuti dalje sa većim ispitivanjem kako bismo jasno pokazali da li praćenje ctDNK pruža korisne informacije na osnovu preporuka za lečenje.“