Nova studija tima istraživača sa Konzorcijuma za nove i pandemijske infekcije Univerziteta u Torontu (EPIC) otkrila je biološke razloge koji leže u osnovi polnih razlika u ishodima COVID-19, nudeći obećavajuću novu strategiju za prevenciju bolesti.
Pretkliničko istraživanje, objavljeno u časopisu iScience, tek treba da bude replicirano kod ljudi, ali ukazuje na ACE2 protein kao ključni doprinos razlikama u ishodima COVID-19 između muškaraca i žena.
Tokom prvih dana pandemije, kliničari su primetili da je veća verovatnoća da će muškarci nego žene biti hospitalizovani ili primljeni na intenzivnu negu ili da umru od COVID-19 uprkos sličnim stopama infekcije.
Ovaj obrazac važi za sve starosne grupe i u zemljama širom sveta.
„Ozbiljnost i smrtnost od COVID-19 su mnogo veći kod muškaraca nego kod žena, ali razlozi za to su i dalje slabo shvaćeni“, kaže viši autor studije Haibo Zhang, naučnik u Keenan istraživačkom centru za biomedicinske nauke u bolnici Sent Majkl, Uniti Health Toronto, i profesor anesteziologije i medicine bola i fiziologije na Medicinskom fakultetu U of T Temerti.
„To je bila pokretačka snaga našeg rada.
Studija je bila zajednički napor kroz EPIC, institucionalnu stratešku inicijativu U of T koja uključuje pet bolničkih istraživačkih partnera – Istraživački institut bolnice za bolesnu decu (SickKids), Istraživački institut Lunenfeld-Tanenbaum na Sinai Health, Sunnibrook Research Institute, Uniti Health Toronto i Univerzitetska zdravstvena mreža (UHN)—kako bi se omogućio integrisani i inovativni odgovor na visokorizične zarazne bolesti sa velikim opterećenjem.
Smešten na spoljašnjoj površini ćelije, ACE2 igra važnu ulogu u kontroli krvnog pritiska i upale i zaštiti organa od oštećenja izazvanih prekomernom upalom. Tokom infekcije SARS-CoV-2, protein korona virusa se zaključava za ACE2 kako bi ušao u ćeliju.
Gen koji kodira ACE2 protein nalazi se na Ks hromozomu, što znači da žene imaju dve kopije gena, a muškarci samo jednu.
U vreme zdravlja, čini se da dodatna kopija gena za ACE2 ne pravi razliku — Zhang i njegov tim su pronašli slične nivoe ACE2 proteina kod zdravih muškaraca i žena.
Međutim, nakon infekcije SARS-CoV-2, primetili su dramatično smanjenje ACE2 kod muškaraca, dok su nivoi ostali konzistentni kod žena, što sugeriše da dodatna kopija ACE2 gena na Ks hromozomu pomaže da se kompenzuju i održavaju visoki nivoi proteina u žene.
Promene u nivoima ACE2 su takođe bile u korelaciji sa padom signalizacije hormona estrogena kod muškaraca, što bi takođe moglo doprineti razlikama specifičnim za pol u ishodima COVID-19.
Da bi testirali da li su niski nivoi ACE2 odgovorni za teže ishode uočene kod muškaraca sa COVID-19, istraživači su osmislili terapeutski pristup koristeći inhalator za isporuku ACE2 proteina napravljenih u laboratoriji direktno u pluća. Muškarci koji su svakodnevno primali ACE2 nakon infekcije SARS-CoV-2 imali su manje virusa u plućima, manje povrede pluća i viši nivo signalizacije estrogena.
Zajedno, ovi rezultati daju jasniju sliku o tome kako dodatna kopija ACE2 gena i viši nivoi estrogena kod žena rade zajedno kako bi ih zaštitili od težeg COVID-19.
„Uobičajena zabluda je da bi povećano prisustvo ACE2 receptora rezultiralo većom stopom infekcije“, kaže Zhang. „Međutim, pojačana aktivacija ACE2 kod žena zapravo služi kao kompenzacijski mehanizam tokom infekcije koji ima za cilj zaštitu pluća i drugih vitalnih organa od potencijalnog oštećenja.“
Kod muškaraca kojima nedostaje druga kopija gena, veći deo postojećeg ACE2 se kooptira sa SARS-CoV-2 tokom infekcije. Kao rezultat toga, nema dovoljno proteina da ispuni svoje uobičajene funkcije suzbijanja upale i sprečavanja oštećenja organa.
Dodatna doza ACE2 koja se isporučuje inhalatorom služi kao mamac za glomiranje na koronavirus, čime se sprečava da uđe u ćelije, a istovremeno održava prirodne ACE2 proteine slobodnim da ispoljavaju zaštitne efekte.
Osim uzbuđenja otkrića, Zhang kaže da je uzbuđen zbog potencijalnih implikacija ovih nalaza, koji su prvi koji pokazuju efikasnost udisanja ACE2, na prevenciju i lečenje COVID-19 kod ljudi.
On zamišlja scenario u kojem ljudi koji ulaze u visokorizične situacije – na primer, ukrcavaju se u avion ili prisustvuju velikoj ličnoj konferenciji – mogu uzeti ACE2 da bi zaštitili svoja pluća od virusa. Slično, lečenje bi se takođe moglo dati ljudima nakon infekcije kako bi se smanjio rizik od hospitalizacije i smrti.
„Upotrebom inhalatora, ACE2 ostaje u plućima u trajnoj, niskoj koncentraciji tokom dužeg perioda, gde može da neutrališe virus čak i pre nego što uđe u naše ćelije. Očekujemo da će naše istraživanje motivisati pojedince da razmišljaju o tome brže i više. efikasna strategija i za prevenciju i za lečenje COVID-19 kod ljudi“, kaže Zhang.
Zhang je radio sa kolegama istraživačima Samirom Mubarekom (Sannibruk, Medicinski fakultet Temerti), Teom Moraesom (SickKids, Medicinski fakultet Temerti) i Mingjao Liu (UHN, Medicinski fakultet Temerti). Veliki deo njihovog rada odvijao se u visokom zatvorenom objektu u Torontu (THCF), koji je jedina istraživačka laboratorija nivoa 3 u širem području Toronta i najveća u provinciji.
Pristup THCF-u omogućio je Džangu i njegovom timu da se brzo okrenu tokom prvih meseci pandemije i primene svoju stručnost u fiziologiji pluća i bolestima da odgovore na pitanja koja se brzo pojavljuju o COVID-19.
Jadi Liang, ko-vodeći autor nove studije, upravo je započela doktorat. sa Džangom kada je počela pandemija. Ona se priseća stresa i intenziteta obuke i rada u THCF-u tokom tog vremena, ali zahvaljuje osoblju EPIC-a i drugim korisnicima THCF-a što su joj pomogli da se upozna sa procesima i protokolima.
„Bilo je puno napornog rada svih u timu tokom pandemije, posebno tokom prvog talasa“, kaže Liang, koji je sada četvrta godina doktora nauka. student na odseku za fiziologiju. „Potrebno nam je mnogo ljudi sa ekspertizom u različitim oblastima da radimo zajedno kako bismo napredovali i bili spremni za sledeću pandemiju.“
