Studija Ludvig Cancer Research je po prvi put iscrpno analizirala imune ćelije poznate kao neutrofili koje se nalaze u tumorima mozga, uključujući gliome, koji se razvijaju u samom mozgu, i kancere koji se tamo šire iz pluća, dojke i kože.
Predvođeni Johanom Džojs iz Ludviga Lozane i Roeltje Masom, doktorom nauka. student u svojoj laboratoriji, studija takođe detaljno opisuje ključnu ulogu neutrofila u obezbeđivanju opstanka raka mozga i otkriva mehanizme pomoću kojih mikrookruženje tumora (TME) podešava njihovu biologiju kako bi ih pretvorilo u pokretače malignog rasta. Njegovi nalazi sugerišu nove pristupe lečenju glioma i metastaza u mozgu (BrMs).
„Naša studija po prvi put pokazuje kako mikrookruženje tumora na mozgu uvlači i razoruža infiltrirajuće neutrofile, produžava njihov životni vek — koji je inače relativno kratak — i pretvara ih u ćelije koje potiskuju imune odgovore protiv raka dok usmeravaju stvaranje krvnih sudova. koji hrane rastući rak“, rekla je Džojs.
Objavljeno u Cell, studija ispituje preferencijalne prostorne niše, dinamiku, obrasce ekspresije gena i funkcionalna stanja neutrofila u BrM i gliomima. Posebno, identifikuje specifične ćelijske interakcije i par molekularnih faktora u TME koji su ključni za pretvaranje neutrofila iz potencijalnih agenasa antitumorskog imuniteta u podržavaoce maligniteta.
„Ovo je jedno od najuzbudljivijih otkrića studije jer samo mali podskup moždanih metastaza reaguje na trenutno dostupne imunoterapije, a gliomi su se pokazali posebno otpornim na sve vrste lečenja“, rekao je Mas. „Naša identifikacija specifičnih ćelijskih i molekularnih faktora koji mogu pretvoriti neutrofile u imunosupresivne i protumoralne agense u TME-u otvara vrata razvoju terapijskih pristupa kako bi rak mozga bio podložniji imunoterapiji.“
Rakovi zavise od menažerije nekanceroznih ćelija da bi preživeli i napredovali, a tumori mozga nisu izuzetak. Istražujući ovaj aspekt biologije raka mozga, laboratorija Džojs je poslednjih godina opsežno analizirala imuni pejzaž glioma i BrM, identifikujući nove strategije za rešavanje njihovog ponovnog pojavljivanja i otpornosti na terapiju.
Veliki deo tog rada fokusiran je na mijeloidne imune ćelije, pre svega na makrofage i njihove verzije koje žive u mozgu poznate kao mikroglija. Džojs i njene kolege primetile su u ovim studijama da se neutrofili – koji su takođe mijeloidne ćelije – akumuliraju u velikom broju u tumorima mozga, posebno u najagresivnijim tipovima glioma i BrM, što postavlja pitanja o njihovoj potencijalnoj ulozi u progresiji tumora.
Sadašnja studija odgovara na ta pitanja. Na osnovu integrisane, multifaktorske analize više od 190 uzoraka tumora mozga od pacijenata i eksperimenata na različitim mišjim modelima raka mozga, pokazuje da su neutrofili u većoj količini u BrM nego u primarnim gliomima. Međutim, kod svih tipova tumora, njihovi fenotipovi — ili fizičke osobine i funkcionalna stanja — značajno se razlikuju od onih neutrofila u cirkulaciji i zdravom moždanom tkivu.
Mas, Joice i kolege izveštavaju da neutrofili povezani sa tumorom (TAN) imaju tendenciju da se grupišu oko deformisanih i propusnih krvnih sudova u tumorima i isključuju programe ekspresije gena koji indukuju ćelijsku smrt dok uključuju gene koji podržavaju opstanak ćelija – čime se produžava njihov životni vek. Ovi nalazi su potvrđeni u pionirskim studijama sprovedenim na mišjim modelima raka mozga.
Jednom kada se smesti u TME, otkrili su istraživači, TAN počinju da izbacuju faktore koji stimulišu formiranje krvnih sudova. Oni takođe postaju funkcionalno potisnuti, zaustavljajući proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika – molekularnih bombica koje neutrofili obično koriste da unište svoje ćelijske mete.
Ali TAN, ispostavilo se, nisu samo žrtve imunosupresije. Oni su takođe njeni izvršioci. Istraživači pokazuju da se TAN-ovi grupirani oko krvnih sudova tumora povezuju sa i očigledno potiskuju citotoksične T ćelije – prve snage imunog sistema koje ubijaju ćelije raka i koje koriste većina odobrenih imunoterapija.
Mas, Joice i kolege identifikuju više faktora koji regrutuju TAN-ove u TME i indukuju njihovu funkcionalnu transformaciju. Međutim, čini se da su dva inflamatorna faktora kritična: signalni molekul TNF-α i ceruloplazmin, protein koji nosi bakar. I jedno i drugo, pokazuju istraživači, proizvode sami neutrofili, kao i makrofagi i mikroglija.
„Ovo doprinosi rastućim dokazima da je mijeloidna niša tumorskog mikrookruženja centralna za uspostavljanje i održavanje duboko imunosupresivnog mikrookruženja među tipovima tumora mozga koji podržava opstanak i napredovanje ovih generalno smrtonosnih karcinoma“, rekao je Džojs.
Ona i njene kolege će sada ispitati da li ciljanje na inflamatorne faktore i ćelijske interakcije koje izazivaju TAN imunosupresiju može pomoći u poboljšanju odgovora tumora mozga na imunoterapiju.
