Mutacije na ključnom virusnom proteinu SARS-CoV-2 povezane su sa ekstremnim imunim odgovorima i mogle bi da ponude novu metu vakcine.
Otkako se SARS-CoV-2 prvi put pojavio, naučnici su ispitivali strukturu virusa da bi otkrili kako izaziva tako različite reakcije u ljudskom telu. Sada su istraživači i naučnici KAUST-a širom Saudijske Arabije pokazali kako su određene mutacije na jednom proteinu SARS-CoV-2 direktno povezane sa ekstremnim imunim odgovorima domaćina.
Za ljude koji pate od teške infekcije COVID-19, pojačan imuni odgovor izazvan virusom može dovesti do sistemske upale i, u najgorim slučajevima, do potencijalno smrtonosne citokinske oluje koja može izazvati zatvaranje glavnih organa pacijenta.
„Na početku pandemije, naša laboratorija je pokrenula zajednički istraživački projekat o genomskoj epidemiologiji SARS-CoV-2 u Saudijskoj Arabiji kao deo tima za brzo istraživanje KAUST (KAUST R3T)“, kaže Muhamed Šuaib, istraživač epigenetike i član tima koji vodi Arnab Pain. Njihova prethodna studija ispitivala je ponašanje SARS-CoV-2 i potencijalne varijacije u njegovom genetskom kodu u lokalnoj populaciji pre nego što su vakcinacije bile dostupne.
Tokom ovog početnog istraživanja, tim je identifikovao dve susedne, istovremene mutacije aminokiselina u nukleokapsidnom proteinu (N-proteinu) virusa SARS-CoV-2. N-protein je direktno uključen u replikaciju virusa unutar domaćina, što znači da je u interakciji i sa imunološkim sistemom. Mutacije N-proteina, poznate kao 203K/204R (ili KR), bile su u korelaciji sa većim virusnim opterećenjem i povećanom ozbiljnošću simptoma COVID-19.
„Naši nalazi su pokrenuli pitanja o tome kako virus utiče i stupa u interakciju sa imunološkim sistemom domaćina“, kaže Šuaib. „Za našu trenutnu studiju kombinovali smo genomske pristupe profilisanju ekspresije gena kod pacijenata zaraženih SARS-CoV-2 (sa i bez KR mutacije) i uporedili ove rezultate sa zdravim kontrolama. Nalazi su sada objavljeni u časopisu Genome Medicine.
Tim je otkrio da je ekspresija proinflamatornih faktora bila značajno veća kod ljudi zaraženih KR mutantom SARS-CoV-2. Ovi pacijenti su takođe imali veću ekspresiju gena stimulisanih interferonom, koji pokreću imunološku odbranu domaćina. Dalje, pacijenti sa KR imali su povišen odnos neutrofila i limfocita, što sugeriše da su njihova tela preplavljena prekomernim imunološkim odgovorom. Međutim, još uvek je nejasno kako KR mutacije pokreću ove odgovore. Prelazak sa originalnog motiva N-proteina na motiv KR mogao bi da sadrži tragove.
„KR mutacije mogu promeniti strukturna svojstva proteina, menjajući njegovu funkciju i interakcije“, kaže Shuaib. „Ili mutacije mogu uticati na replikaciju virusa ili procese transkripcije, što potencijalno dovodi do većeg virusnog opterećenja i hiperinflamatornih odgovora.“ Zasluge: Univerzitet nauke i tehnologije kralja Abdulaha
Tim blisko sarađuje sa institutima u Velikoj Britaniji na razvoju održivog životinjskog modela i daljem ispitivanju ovih molekularnih mehanizama. Značajno je da je N-protein očuvan u čitavoj porodici koronavirusa, sa zanimljivim implikacijama za buduće tretmane.
„Možda bismo mogli da koristimo mutantni N-protein kao metu za razvoj univerzalnih vakcina“, kaže Pain. „Takve vakcine bi mogle da ponude široku zaštitu ne samo od novih varijanti SARS-CoV-2, već i od budućih koronavirusa.
