Zachari Schug, Ph.D., docent na Programu molekularne i ćelijske onkogeneze Centra za rak Ellen i Ronalda Kaplan na Institutu Vistar, objavio je novi rad u časopisu Nature Cancer. Šugov rad, pod naslovom „Acetat deluje kao metabolički imunomodulator jačanjem efektorske funkcije T-ćelija i potenciranjem antitumorskog imuniteta kod raka dojke,“ pokazuje mehanizam dvostrukog dejstva za borbu protiv posebno agresivnog oblika raka dojke koji se teško leči. Šugovo istraživanje pokazuje kako utišavanje određenog gena, ACSS2, može poboljšati postojeće tretmane za pacijente.
Trostruko negativan rak dojke, ili TNBC, pogađa 10-15% pacijenata sa rakom dojke u SAD. TNBC se naziva „trostruko negativnim“ jer raku nedostaju receptor estrogena, receptor progesterona i HER2 (ljudski epidermalni faktor rasta) receptor. Odsustvo bilo kog od ovih receptora – receptora koji kada su prisutni u drugim oblicima raka dojke, mogu biti efikasno ciljani tokom lečenja – čini lečenje TNBC prilično teškim, a pacijenti sa TNBC imaju ograničene mogućnosti lečenja.
Zloglasna agresija TNBC-a čini tehnički izazov pronalaženja pouzdano efikasnog cilja lečenja još ozbiljnijim: u poređenju sa drugim vrstama raka dojke, TNBC raste brže i tvrdoglavije se opire lečenju. Svi ovi faktori doprinose činjenici da pacijenti sa TNBC pate od lošije prognoze.
Ali Šug i koautori su demonstrirali efikasnost koncepta dvostrukog dejstva: utišavanje gena ACSS2 narušava metabolizam TNBC-a dok istovremeno povećava sposobnost imunog sistema da se bori protiv njega. ACSS2 reguliše acetat, hranljivu materiju koju ćelije raka – a posebno TNBC ćelije – koriste za rast i širenje. Šug i njegov tim koristili su dve metode da deaktiviraju ACSS2: uređivanje gena CRISPR-Cas9 i jedinjenje VI-3-135, moćni inhibitor ACSS2 koji su identifikovali Šug i njegove kolege 2021.
Istraživači su otkrili da ciljanje ACSS2 u ovoj pretkliničkoj studiji ne samo da ometa sposobnost ovog agresivnog raka da metaboliše acetat i raste, već je takođe pokrenulo imuni sistem da prepozna i napadne rak. Pošto ćelije raka sa inhibiranim ACSS2 ne mogu dobro da obrađuju acetat, region tumora se kupa u acetatu, što upozorava imuni sistem da nešto nije u redu.
Ovaj proces usmeravanja imunog sistema ka raku – koji se naziva „imunosenzibilizacija“ – zbunio je druge istraživače TNBC-a. Ali Šugov pristup je pokazao da je inhibicija ACSS2 imunosenzibilizovana protiv TNBC-a tako dobro da je rast tumora drastično smanjen, čak do tačke potpunog brisanja raka u nekim eksperimentima.
„U suštini, dokazali smo da imuni sistem može da iskoristi acetat koji tumor ne može da obradi. On uništava rak dok je u padu“, rekao je Šug. „U stvari, imuni sistem to radi tako dobro da se seća kako da napadne TNBC u budućnosti – čak i ako je ACSS2 gen tog tumora i dalje aktivan.“
Različiti pristup inhibiciji ACSS2 druge grupe je u kliničkim ispitivanjima na ljudima, a Šugovo istraživanje pokazuje kako bi tretman koji inhibira ACSS2 mogao da poboljša ishode za pacijente kojima je dijagnostikovan zloglasni TNBC. Testiranjem ACSS2 inhibitora zajedno sa standardnom hemoterapijom protiv raka dojke, Schug et al. otkrili su da inhibicija ACSS2 povećava efikasnost lečenja.
„Znali smo da je ACSS2 obećavajuća meta za TNBC. Naše istraživanje nam pokazuje kako bi se imunološki efekti inhibicije ACSS2 na kraju mogli koristiti za pacijente sa TNBC sa ograničenim mogućnostima lečenja“, rekao je Šug. „Potrebno je više istraživanja, ali kombinovanjem ovog pristupa sa drugim terapijama raka, očekujemo da ćemo videti velika poboljšanja u lečenju TNBC.“
