Nova studija objavljena u Nature Genetics koju je predvodila Mead Group u Radcliffe Department of Medicine pokazala je ranije nepoznat efekat hronične upale na TP53-mutantne hematopoetske matične ćelije.
TP53 (tumorski protein 53) je najčešće mutirani gen kod raka kod ljudi. U ovoj studiji, autori su istraživali vezu između agresivnog tipa leukemije i mutacija TP53 u hematopoetskim matičnim ćelijama.
Hematopoetske matične ćelije (HSC) mogu da se razlikuju da bi proizvele sve tipove krvnih zrnaca, što je neophodno za održavanje zdravog krvnog sistema. Mutacije TP53 u HSC su ranije bile povezane sa putem progresije raka koji dovodi do razvoja akutne mijeloične leukemije. Do sada su mehanizmi pomoću kojih se ove krvne matične ćelije sa TP53 mutiranjem šire i izazivaju rak ostali u mraku.
U normalnim okolnostima, HSC će se diferencirati u bela krvna zrnca kada telo oseti upalu i proizvedena bela krvna zrnca će pomoći u borbi protiv infekcije. Međutim, ova studija je pokazala da je kod pacijenata sa mutacijama TP53 u njihovim HSC-ima, zapaljenje dovelo do selektivne ekspanzije TP53-mutantnih ćelija, koje se ne mogu normalno diferencirati.
TP53 je takođe poznat kao „čuvar genoma“ jer osigurava da ćelije ne nose genetske greške; ako to učine, TP53 aktivira proces koji se zove programirana ćelijska smrt i sprečava širenje oštećenih matičnih ćelija.
Međutim, kod pacijenata kod kojih je TP53 defektan, matične ćelije ne mogu zadržati svoj genomski integritet. U ovom kontekstu, zapaljenje deluje kao oluja koja iscrpljuje normalne HSC iz koštane srži, istovremeno promovišući ekspanziju TP53-mutantnih ćelija. Ovo na kraju dovodi do agresivne vrste raka.
U ovoj studiji, koju su vodili dr Alba Rodriguez-Meira, profesor Adam Mead (MRC MHU) i dr Ileana Antoni-Debre (Inserm), autori su primenili metod koji je prethodno razvijen u grupi Mid da proučavaju genetske defekte i gene koji su aktivni u svakoj pojedinačnoj ćeliji (transkriptom).
Ovaj metod, nazvan TARGET-sek, omogućio im je da sa visokom rezolucijom razlikuju HSC koji su nosili mutaciju TP53 i kako su se ponašali tokom progresije pacijenta.
Istraživači su analizirali ćelije koje su donirali pacijenti i otkrili da TP53-mutantne ćelije pacijenata sa većom verovatnoćom da razviju leukemiju pokazuju aktivaciju gena povezanih sa inflamatornim procesima. Koristeći miševe, autori su zatim potvrdili da se broj ćelija koje nose TP53 mutacije povećao kada su miševi bili podvrgnuti upali.
Zatim su autori ispitali tipičan efekat upale kod normalnih i mutantnih HSC. Otkrili su da ćelije mutanta TP53 stvaraju manje belih krvnih zrnaca i da su takođe otporne na ćelijsku smrt, koja je tipično izazvana upalom. Ovo je omogućilo mutantnim HSC-ima da ‘pobede u trci’ i stoga je uzrokovalo povećanje broja TP53-mutantnih ćelija u krvi.
Ova studija je takođe istraživala koliko dobro matične ćelije krvi mogu da zadrže svoj genomski integritet kada dobiju upalni stimulus. Autori su otkrili da su mutacije TP53 promenile način na koji ćelije reaguju na oštećenja u njihovom genetskom kodu, čineći ih nesposobnim da efikasno poprave genetske greške. Neke od ovih genetskih grešaka su im pomogle da rastu još brže i doprinele razvoju raka.
Dr Alba Rodriguez-Meira, jedan od prvih autora rada, rekao je: „Sve u svemu, ovi nalazi nude vrijedan uvid u to kako genetski defekti i zapaljenje međusobno djeluju u razvoju raka krvi. Važno je da bi ova studija mogla utrti put ka boljem metode ranog otkrivanja i nove tretmane za TP53-mutantnu leukemiju i mnoge druge tipove raka, poboljšavajući ishode za pacijente sa rakom.“
Profesor Adam Mead je rekao: „Zaista sam ponosan na ovaj rad koji ilustruje kako najsavremenije jednoćelijske tehnike mogu pružiti novi uvid u ljudske bolesti.
„Veza između upale i genetske evolucije kod raka ima široke implikacije i sada je izazov da utvrdimo kako bismo mogli da intervenišemo u ovom procesu da bismo efikasnije lečili, ili čak sprečili zapaljenje povezano sa progresijom raka. Želeo bih da se zahvalim pacijentima koji su donirali uzorke da podrže ovo istraživanje u veoma teškom trenutku u njihovim životima, kao i svi koautori i naši finansijeri, posebno CRUK i MRC.“
