Naučnici su u studijama na životinjama utvrdili efikasnost vakcina koje su razvili da spreče unakaženu kožnu bolest lajšmanijazu, a planiranje ispitivanja na ljudima prve faze je u toku za kandidata koji najviše obećava.
Ali u novom radu, istraživački tim je utvrdio kako ovi kandidati za vakcinu, stvoreni pomoću mutiranih parazita koji izazivaju bolesti, podstiču promene na molekularnom nivou u ćelijama domaćinima koje imaju specifične uloge u stvaranju imunološkog odgovora.
Uprkos korišćenju iste tehnike za uređivanje gena CRISPR za pravljenje vakcina, dve vrste parazita Leishmania na kojima su vakcine zasnovane su proizvele veoma različite efekte na imunizovanog domaćina: jedan omogućava da se imunološki odgovor razvije inhibiranjem metabolita domaćina koji potiskuje imuni sistem. aktivnost, a drugi podstiče aktivaciju hemijskog puta na način koji pokreće imune ćelije da se bore protiv patogena.
„Mislim da je to važan nalaz u smislu da pokazujemo da u velikoj slici, da, ove vakcine su zaštitne, ali na molekularnom nivou mehanizmi mogu biti potpuno različiti“, rekao je Abhai Satoskar, profesor patologije u državi Ohajo. Univerzitetski koledž medicine i ko-vođa istraživačkog tima.
„Ovo nije samo konceptualno važno, već ako možete da pronađete kako ove stvari moduliraju imuni odgovor u pravom smeru i identifikujete puteve, onda bi se možda ti putevi mogli koristiti za razvoj novih intervencija“, rekao je Satoskar, stariji autor dva nova rada koji opisuju nalaze.
Primarna vakcina je napravljena uređivanjem genoma Leishmania major, koja izaziva kožnu lajšmaniozu u tropskim i suptropskim regionima istočne hemisfere, a rezervna vakcina je napravljena korišćenjem Leishmania mekicana, virulentnije vrste koja se nalazi u Južnoj, Centralnoj i Severnoj Americi.
Nalazi studije o metaboličkim efektima vakcina protiv L. major i L. mekicana objavljeni su 29. avgusta 2023. u časopisu iScience.
Lajšmanijaza je rasprostranjena u 90 zemalja i pogađa oko 12 miliona ljudi širom sveta u bilo kom trenutku, ali još uvek ne postoji licencirana ljudska vakcina, a jedini lek za lečenje lezija kože zahteva nedelje svakodnevnih injekcija sa neprijatnim neželjenim efektima. Visceralna lajšmanijaza koja je smrtonosnija zahvata organe i fatalna je ako se ne leči.
U razvoju ovih živih oslabljenih vakcina, Satoskar i njegove kolege primenili su novu tehnologiju na vekovnu bliskoistočnu praksu lajšmanizacije – unošenje živog parazita na kožu da bi se stvorila mala infekcija koja jednom zaleči, dovodi do doživotnog imuniteta protiv daljih bolesti.
Istraživači su ranije izvestili da koriste CRISPR za brisanje centrina, gena za protein koji podržava fizičku strukturu parazita, iz genoma i L. major i L. mekicana. Eksperimenti su pokazali da su vakcinisani miševi ostali čisti od kožnih lezija i da je broj parazita na mestu infekcije smanjen.
Kopajući dublje u efekte vakcina u ovim novim studijama, istraživači su inokulisali mišje uši normalnim parazitom, mutiranom vakcinom protiv parazita ili placebom, oponašajući ujed peščane mušice – kod ljudi i životinja, lajšmanija se prenosi preko ujeda zaraženih peščane mušice.
Tim je koristio masenu spektrometriju na mestu inokulacije da identifikuje najistaknutije metabolite – aminokiseline, vitamine i druge male molekule proizvedene kao rezultat metabolizma, mnogih hemijskih reakcija koje održavaju funkcionisanje tela.
Rezultati su pokazali da je vakcina protiv L. major promovisala proinflamatorni metabolički odgovor kod miševa korišćenjem aminokiseline triptofana da blokira signale iz molekula koji pomaže u suzbijanju imuniteta. Vakcina protiv L. mekicana je, s druge strane, obogatila niz metaboličkih reakcija koje su aktivirale neophodan proinflamatorni rad imunih ćelija prve linije.
„Uzeli smo nepristrasan pristup da analiziramo metabolite koji se mogu detektovati na mestu inokulacije. Sve je veće interesovanje za razumevanje uloge koju metabolizam imunih ćelija igra u modulaciji imunološke funkcije“, rekao je Satoskar, takođe profesor mikrobiologije u državi Ohajo.
„Takođe smo saznali da smo se uklanjanjem gena za centrin oslobodili sposobnosti parazita da manipulišu metaboličkim putevima na način koji bi narušio razvoj zaštitnog imuniteta, i u stvari, promovisao imunitet izazvan vakcinom. To je važno znati za živa atenuirana vakcina — postoji jedinstven slučaj za svaku vrstu parazita.“
Iako ove informacije nisu potrebne za regulatorno odobrenje ovih vakcina, podaci bi se mogli pokazati korisnim za dopunu vakcinacije.
„Postoje samo četiri postojeća leka za lajšmanijazu“, rekao je Satoskar. „Moramo da znamo mehanizam vakcina kako bi se znanje moglo koristiti za razvoj novijih vakcina ili novijih lekova koji ciljaju na ove puteve. Ono što naučite iz imunomodulacije može se koristiti za razvoj drugih terapeutskih agenasa.“
