Istraživači sa Univerziteta Kalifornije u San Dijegu otkrili su vezu između topografije ljudskog genoma i prisustva mutacija u ljudskom karcinomu. Otkrili su da određeni regioni genoma, koji pokazuju jedinstvene karakteristike, deluju kao žarišta za nakupljanje mutacija.
Nalazi, objavljeni nedavno u Cell Reports, bacaju svetlo na to kako 3D arhitektura ljudskog genoma može igrati ulogu u razvoju različitih oblika raka.
Ljudski genom se često vizualizuje kao legendarna dvostruka spirala DNK, sastavljena od dugih nizova slova A, C, G i T. „Međutim, genom je mnogo više od toga“, objasnio je viši autor studije Ljudmil Aleksandrov, profesor bioinženjeringa. i ćelijsku i molekularnu medicinu na UC San Diego. „Kao i Zemlja sa svojim raznolikim pejzažima, genom ima bogatu topografiju sastavljenu od različitih struktura, oblika i karakteristika.“
Na primer, genom sadrži delove u kojima se DNK čvrsto namotava, kao i delove gde se labavije savija. Neki delovi su u petlji. Genom takođe poseduje različite karakteristike, kao što je onaj koji se zove vreme replikacije, gde se određeni regioni genoma kopiraju rano tokom ćelijske deobe, dok se drugi regioni kopiraju mnogo kasnije.
Aleksandrov tim je izvršio sveobuhvatnu studiju o tome kako ova genomska topografija utiče na to gde nastaju mutacije kod raka u ljudskom genomu. Baš kao što različiti tereni na Zemlji neguju različite ekosisteme, čini se da određene topografske karakteristike u genomu pružaju okruženje za razvoj specifičnih mutacija.
„Kada proučavamo genom raka, obično pretpostavljamo da se mutacije nasumično akumuliraju u tom genomu. Međutim, to nije slučaj jer različiti delovi genoma imaju različite karakteristike“, rekao je Aleksandrov.
„Našom topografskom analizom pokazujemo da se određene mutacije u raku prvenstveno akumuliraju u određenim regionima genoma“, rekao je prvi autor studije Burčak Otlu, bivši postdoktorski istraživač u Aleksandrovoj laboratoriji.
Istraživači su ispitali sve poznate topografske karakteristike genoma i tražili veze sa specifičnim obrascima mutacija, poznatim kao mutacijski potpisi, u svim vrstama raka kod ljudi. Ukupno su analizirali efekte 516 topografskih karakteristika na mutacijske potpise u 5.120 sekvenciranih tumora u celom genomu iz 40 tipova raka.
Jedan od ključnih nalaza ove studije je da se nekoliko mutacionih potpisa povezanih sa konzumiranjem alkohola akumulira u regionima genoma koji se kopiraju rano tokom deobe ćelije. Ova veza je posebno primećena kod tri vrste karcinoma: karcinoma jednjaka, glave i vrata i jetre.
Ovo otkriće je neočekivano, primetili su istraživači, jer mutacije obično nastaju u regionima koji se kopiraju u kasnijim fazama ćelijske deobe, jer se tu greške javljaju češće. Replikacija DNK tokom rane ćelijske deobe je preciznija, pružajući segmentima genoma sa ranom repliciranjem veću zaštitu od mutacija. Međutim, istraživači su otkrili da se dešava suprotno kada su u pitanju mutacioni potpisi povezani sa konzumiranjem alkohola.
Istraživači su takođe primetili nešto zanimljivo sa potpisima mutacija vezanim za antivirusnu aktivnost skupa enzima poznatih kao APOBEC3 deaminaze. Otkrili su da se ovi mutacijski potpisi akumuliraju u ranim i kasno repliciranim regionima genoma.
„Ovi nalazi su značajni jer mnogo esencijalnih gena živi u regionima genoma koji se rano repliciraju“, rekao je Aleksandrov. „Naše istraživanje pokazuje da se određeni mutageni procesi ne odvijaju po redovnim pravilima, tako da bi potencijalno mogli da pogađaju ključne gene i puteve koji su normalno zaštićeni.
Tim je sastavio nalaze ove studije u obliku onlajn izvora. Istraživači ga mogu koristiti da potraže koje su topografske karakteristike povezane sa kojim mutacionim potpisima, i obrnuto. Takođe pokazuje koji tipovi raka pokazuju ove veze.
„Takav resurs će biti od neprocenjive vrednosti za buduće studije usmerene na razumevanje uloge topografskih karakteristika u razvoju, evoluciji i lečenju raka“, rekao je Otlu.
