Zamislite živu ćeliju, koja može imati hiljade gena. Sada zamislite ove gene kao brojčanike koji se mogu podesiti da bi promenili način na koji ćelija raste u datom okruženju. Podešavanje gena može ili povećati ili smanjiti rast, a ovo je složenije s obzirom na to da su ovi brojčanici međusobno povezani, poput zupčanika u mašini.
Dok su naučnici sada u mogućnosti da uređuju gene u laboratorijskim uslovima i pokušavaju da proizvedu nalaze koji mogu dovesti do izlečenja, evolucija to radi milijardama godina. Evolucija je prirodni proces koji okreće ove brojčanike, omogućavajući populaciji da se prilagodi. Međutim, za razliku od naučnika, evolucija nasumično okreće ove brojčanike jer mutacije utiču na funkciju gena.
Jedna osnovna hipoteza u evolucionoj teoriji — hipoteza evolucione kontingencije — bila je da ovo podešavanje može imati haotično ponašanje. Ili, drugim rečima, brojčanici koji su podešeni na početku procesa mogu dramatično da promene kasniji evolucioni potencijal.
Stiven Džej Guld je bio poznati zagovornik ove teorije, tvrdeći u svojoj knjizi Vonderful Life iz 1989. da pošto se korisne mutacije dešavaju nasumično, slučaj mora da igra važnu ulogu u evolucionoj diversifikaciji.
Ako je ova hipoteza tačna, to utiče na to kako naučnici treba da uređuju gene u laboratoriji jer će se suočiti sa haotičnim međusobnim vezama naših ćelija. Naš rad je imao za cilj da testiramo ovu hipotezu.
Proces evolucije možemo posmatrati u laboratoriji pod izuzetno dobro kontrolisanim uslovima. To smo učinili rastućim populaciju mikroorganizama stotinama — čak i hiljadama — dana.
Pošto se ovi organizmi tako brzo dele i razmnožavaju, ovaj proces predstavlja hiljade generacija rasta. Ovi eksperimenti su nam omogućili da precizno odredimo kada i kako se korisne mutacije pojavljuju zajedno i takmiče se da preuzmu populaciju.
Jedno upečatljivo zapažanje iz svakog od ovih eksperimenata je da se povećanje kondicije usporava tokom vremena brzinom koja je iznenađujuće ponovljiva. Uprkos akumulaciji različitih mutacija, različite populacije pokazuju izuzetno predvidljiv opadajući povrat u tome koliko brzo se prilagođavaju.
Za razliku od naizgled haotičnog ponašanja mutacija, promene u kondiciji ili rastu su veoma predvidljive. Ovo je navelo mnoge da pretpostave da je ovaj redosled mutacija inherentna posledica načina na koji su biološki sistemi evoluirali.
Ova upečatljiva hipoteza je u suprotnosti sa idejom da su specifičnosti biologije organizma bitne za evoluciju. Drugim rečima, bilo je teško dokazati da redosled kojim evolucija okreće brojčanike ima bilo kakav uticaj na budućnost.
Moj tim je uspeo da pokaže da odgovor za rešavanje ovog paradoksa leži u međusobno povezanoj mreži gena same ćelije.
Da bi evolucija funkcionisala, podešavanje brojčanika mora biti precizno: čak i ako je neto rezultat koristan, podešavanje jednog seta povezanih brojčanika može da curi i utiče na druge prethodno pravilno postavljene točkove. Kako se evolucija nastavlja, raste verovatnoća da će se harmonično podešeni brojčanici pokvariti. Ovaj naizgled jednostavan princip objašnjava zašto se stopa evolucionih poboljšanja obično usporava tokom vremena.
Eksperimentalno razrešiti ovaj paradoks nije bio lak zadatak. Na kraju krajeva, kako se može pokazati preplitanje brojčanika unutar ćelije? U našoj nedavnoj studiji, uhvatili smo se u koštac sa ovim izazovom tako što smo sistematski isprobavali svaku moguću kombinaciju od 10 ključnih korisnih mutacija i posmatrajući kako one utiču na rast ćelija.
Testiranjem kombinacija mutacija, bili smo u mogućnosti da pouzdano razumemo koje su mutacije upletene zajedno (ova zamršenost je poznata kao epistaza) i za samo 10 mutacija je trebalo da se generiše preko 1.000 kombinacija.
Trenutne futurističke tehnologije promovišu sposobnost generisanja preciznih pojedinačnih mutacija unutar naših genoma sa nadom da se to može koristiti za popravku nefunkcionalnih genetskih varijanti. Na primer, prvo uređivanje je efikasna tehnologija za uređivanje genoma „pretraži i zameni“.
Jedna važna briga kod ovih pristupa je da istovremeno mogu da uvedu neželjene mutacije. Međutim, čak i dok naučnici rešavaju ove probleme, oblast ljudske genetike često je previđala važnost međusobne povezanosti gena.
Naša studija pokazuje da bioinženjeri treba da razmišljaju ne samo o efektu koje mutacija ima na gen u kome se nalazi, već i o efektu mutacije u kontekstu svih drugih varijacija u našim genomima. Promena funkcije bilo kog od naših gena može uticati na naše međusobno povezane ćelijske mreže.
Ovo je otežano činjenicom da svi mi nosimo stotine izuzetno retkih varijanti, što znači da svako od nas nosi jedinstvenu međusobno povezanu mrežu gena. Ove personalizovane mreže čine nas onim što jesmo.
Tumačenje genoma je u srcu genetskog testiranja bolesti. I dok su naučnici postigli određeni napredak u identifikaciji ključnih patogenih genetskih varijanti (onih koje mogu izazvati bolest), naši nalazi pokazuju da klasifikovanje varijante kao patogene ili benigne zahteva od nas da razumemo i kako su podešeni drugi genetski brojčanici u našim ćelijama.
