Goli krtičari imaju najduži životni vek među svim glodarima i mogu da se odupru starenju i bolestima vezanim za starenje. Međutim, precizni mehanizmi koji leže u osnovi ove sposobnosti su uglavnom nejasni.
U novoj studiji, japanski istraživači su identifikovali jedinstveni „prirodni senolitički“ ili senescentni mehanizam za uklanjanje ćelija u NMR-u, koji uključuje metabolizam serotonina i signalnu osu INK4a-RB. Njihovi nalazi pružaju koristan uvid u načine da se odupre starenju i bolestima povezanim sa starenjem, uključujući rak. Studija je objavljena u časopisu EMBO Journal.
Heterocephalus glaber ili goli pacovi krtica (NMRs)—vrsta sisara poreklom iz istočne Afrike—su najdugovečniji glodari sa izuzetno dugim životnim vekom od preko 37 godina sa jedinstvenom sposobnošću odlaganja starenja i otpornosti na bolesti povezane sa starenjem, kao što je npr. rak. Iz ovih razloga, NMR su privukli veliku pažnju, a istraživači se nadaju da će otkriti mehanizme koji doprinose njihovoj dugovečnosti.
Prethodne studije su istraživale ulogu mehanizama popravke DNK, stabilnost proteina i tačnost translacije (precizna konverzija RNK u proteine) u tom pogledu, ali molekularni mehanizmi/faktori koji stoje iza njihove otpornosti na starenje ostaju uglavnom nejasni. Štaviše, doprinos ćelijskog starenja njihovoj otpornosti na starenje je slabo shvaćen.
Ćelijsko starenje (ćelijsko starenje) karakteriše ireverzibilno zaustavljanje ćelijske deobe, koje napreduje sa godinama. Stareće ćelije su manje sklone ćelijskoj smrti i akumuliraju se u tkivima kako stare, promovišući hroničnu upalu i ugrožavajući funkciju ovih tkiva. Dok ćelijsko starenje igra važnu ulogu u starenju, malo se zna o njegovoj funkciji u NMR.
U tom cilju, tim istraživača iz Japana predvođen profesorkom Kjoko Miurom sa Odeljenja za istraživanje starenja i dugovečnosti Univerziteta Kumamoto, sproveo je seriju eksperimenata in vitro i in vivo da bi razumeo kako se ćelijsko starenje javlja u NMR i da li ih ima mehanizmi specifični za vrstu koji doprinose suzbijanju akumulacije senescentnih ćelija i njihovom odloženom starenju.
Odeljenje za istraživanje starenja i dugovečnosti Univerziteta Kumamoto je jedini centar u Japanu koji uzgaja NMR i sprovodi istraživanja o njihovoj otpornosti na starenje i rak. Objašnjavajući razloge za njihovu studiju, profesor Miura navodi: „Pokazalo se da senoliza ili ciljano uklanjanje staračkih ćelija inhibira pad u vezi sa starenjem kod miševa.
„Međutim, da li se nalazi kod miševa mogu generalizovati, ostaje otvoreno pitanje. U ovoj studiji smo otkrili ‘prirodni senolitički’ mehanizam specifičan za NMR koji može pružiti evoluciono obrazloženje za uklanjanje starih ćelija kao terapijsku strategiju za sprečavanje starenja.“
Istraživački tim je koristio niske koncentracije doksorubicina (DKSR) — agensa koji oštećuje DNK — da izazove ćelijsko starenje u NMR- i fibroblastima kože dobijenim od miša in vitro.
Oni su primetili da je indukcija ćelijskog starenja dovela do prestanka ćelijske proliferacije usled zaustavljanja ćelijskog ciklusa sa aktivacijom INK4a i RB (važnih faktora za indukciju ćelijskog starenja), iu NMR- i u mišjim fibroblastima. Međutim, samo NMR ćelije su postepeno i značajno aktivirale ćelijsku smrt, što sugeriše da se akumulacija senescentnih ćelija u NMR može potisnuti njihovim uklanjanjem.
Kroz dalje eksperimente, istraživači su primetili da je došlo do akumulacije serotonina (neurotransmitera koji šalje signale između nervnih ćelija) u nestarećim NMR-fibroblastima, ali ne i u fibroblastima miša.
Nakon indukcije starenja, u NMR ćelijama, serotonin se metaboliše monoamin oksidazom (MAO; enzim visoko aktiviran u senescentnim NMR fibroblastima nakon indukcije ćelijskog starenja) i konvertuje se u 5-hidroksiindol sirćetnu kiselinu (5-HIAA; metabolit), oslobađajući velike količine vodonik peroksida (H 2 O 2 ).
Tim je predložio da oksidativni stres usled intracelularne proizvodnje H 2 O 2 predisponira stare NMR fibroblaste na put ćelijske smrti, što dovodi do senolize (selektivnog uklanjanja senescentnih ćelija). Ovo je potvrđeno zapažanjem da dodavanje MAO inhibitora i antioksidanata inhibira ćelijsku smrt u NMR fibroblastima.
Da bi potvrdili da li je sličan mehanizam takođe preovladavao in vivo, tim je izazvao ćelijsko starenje u plućima miševa i NMR koristeći bleomicin (sredstvo za oštećenje DNK). Oni su primetili da se ćelijska smrt, verovatno zbog akutnog odgovora na oštećenje DNK, u početku povećala drugog dana u mišjim i NMR plućnim ćelijama. Međutim, nakon početnog porasta drugog dana, primećen je pad ćelijske smrti i do 21. dana, ćelijska smrt se ponovo povećala, samo u NMR ćelijama pluća.
Štaviše, tretman MAO inhibitorom značajno je potisnuo ćelijsku smrt, ali je povećao broj senescentnih ćelija samo u NMR plućima 21. dana. Ovo sugeriše da MAO igra ulogu u izazivanju ćelijske smrti i smanjenju broja starih ćelija nakon indukcije ćelijskog starenja. u NMR ćelijama pluća. Ovi rezultati su u skladu sa nalazima in vitro i sugerišu da MAO doprinosi suzbijanju akumulacije senescentnih ćelija u NMR tkivima.
„Neophodne su dalje studije koje se fokusiraju na mehanizam uklanjanja senescentnih ćelija u NMR tkivima da bi se razumelo koju vrstu senescentnih ćelija treba ukloniti, kada i kako. Takve studije mogu pomoći razvoju sigurnijih i ciljanih senolitičkih lekova“, kaže prof. razgovarajući o budućim koracima.
Sve u svemu, ovi nalazi sugerišu da ćelijska smrt posredovana INK4a-RB može olakšati uklanjanje staračkih ćelija u NMR, pomažući im da se odupru degeneraciji uzrokovanoj starenjem. Uvereni smo da bi isticanjem prirodnog senolitičkog mehanizma u ovoj dugovečnoj vrsti ova studija doprinela razvoju strategija protiv starenja i ciljanih terapija protiv bolesti povezanih sa starenjem, kao što je rak.
