Primarni karcinom jetre rangiran je kao šesti najčešće dijagnostikovani karcinom i treći vodeći uzrok smrti od raka u 2020. Među svim primarnim karcinomima jetre, HCC je najčešći rak, koji čini više od 80% slučajeva sa 5-godišnjim stopa preživljavanja manja od 10% u zapadnim zemljama.
Uprkos značajnom napretku u dijagnozi i lečenju, HCC, koji se često dijagnostikuje u kasnim fazama, ostaje bolest opasna po život sa sve većom incidencom. Stoga, bolje razumevanje osnovnih mehanizama koji pokreću rane korake tumorigeneze predstavlja veliki interes za predviđanje i predlaganje efikasnijih terapijskih opcija za prevenciju raka jetre.
Novi pregledni rad objavljen pod vođstvom profesora Fuada Lafdila je nastojao da razvije bolje razumevanje mehanizama koji dovode do maligne transformacije ćelija, čime se potencijalno otvara put za razvoj novih terapijskih strategija.
Brojne studije su klasifikovale HCC prema profilisanju ekspresije gena, imunohistološkim fenotipovima i detekciji somatskih mutacija. Ove studije su otkrile različite obrasce HCC i analize sekvenciranja sledeće generacije koje su potvrđene visokom molekularnom heterogenošću unutar istog tumorskog čvora i različitim klonalnim evolucijama. Međutim, kliničke i histološke studije su otkrile da 28 do 50% HCC izražava markere progenitornih/matičnih ćelija.
U zdravoj jetri, progenitorski odeljak se sastoji od rezidentnih ćelija progenitora jetre (LPC), koje su bipotentne intrahepatične mirne ćelije. Aktiviraju se kod hroničnih oboljenja jetre u slučajevima masivnog oštećenja tkiva ili produženog hroničnog inzulta. On menja proliferativne kapacitete preostalih zdravih hepatocita. Učestvuju u regeneraciji jetre, fibrogenezi i obnavljanju tkiva.
Akumulacija LPC, poznata kao dukularna reakcija, često se primećuje kod različitih hroničnih bolesti jetre, kao što su preneoplastične cirotične jetre sa lošijom prognozom. Pored toga, priznato je da LPC imaju potencijal da iniciraju tumore zbog njihove verovatnoće da se transformišu u matične ćelije raka (CSC) koje na kraju dovode do razvoja heterogenih linija ćelija raka.
Osnovni mehanizmi koji dovode do toga da LPC postane ćelije koje iniciraju tumor još uvek nisu u potpunosti shvaćene, ali nedavne studije su objavile neke obećavajuće tragove koji zaslužuju da se dalje razmotre.
Zbog svog obogaćenog ćelijskog sastava sa velikom gustinom imunih ćelija. To uključuje mijeloidne imune ćelije kao što su rezidentne makrofage zvane Kupferove ćelije (KC), neutrofili ili limfoidne ćelije kao što su NK, NKT, T i B limfociti. Kao takva, jetra se smatra imunološkim organom. Tokom hroničnih oboljenja jetre, jetra je često podvrgnuta kontinuiranom regenerativnom procesu koji se javlja u posebno aktivnom inflamatornom kontekstu.
Sve veći broj dokaza sugeriše da se ekspanzija LPC dešava unutar određenog mikrookruženja koje zahteva ćelijske interakcije sa neparenhimskim i imunim ćelijama. Hronična inflamacija koja se ne rešava i oštećenje tkiva doprinose aktivaciji LPC odeljka i regulišu nekoliko mehanizama. To dovodi do njihove transformacije u matične ćelije raka (CSC), uključujući metaboličke i epigenetske puteve reprogramiranja.
Istraživači su saželi najnovije nalaze koji su identifikovali molekularne inflamatorne mehanizme koji pokreću rast, akumulaciju i njihovu transformaciju u CSCs koji se smatra aktivnim učešćem u porastu primarnih karcinoma jetre. Ovi nedavni nalazi otvoriće diskusiju i razmišljanje o novim terapijskim strategijama za sprečavanje početka raka jetre.
Što se tiče terapijskih istraživanja koja imaju za cilj prevenciju pojave karcinoma jetre, održavanje integriteta LPC kompartmenta ograničavanjem njihove aktivacije/transformacije može se smatrati atraktivnom terapijskom strategijom. Dvosmerna komunikacija posredovana egzozomima između tumorskih ćelija i njihovog mikrookruženja donosi novi uvid. Potrebno je više istraživanja da bi se dešifrovali osnovni molekularni mehanizmi uključeni u rane korake razvoja raka jetre.
Primarni karcinom jetre se razvija uglavnom u inflamatornom kontekstu, što se vidi u gotovo svim hroničnim bolestima jetre. Uprkos značajnom napretku u dijagnostici i terapiji raka jetre, trenutni tretmani protiv karcinoma ostali su slabo efikasni u uznapredovalim stadijumima bolesti tokom protekle decenije.
Hronična inflamacija koja se ne rešava, pokreće malignu inicijaciju, rast tumora povećanjem stabla kancera (samoobnavljanje, EMT, hromozomska nestabilnost, izlazak imuniteta), metastaze raka i recidiv. Implikacija LPC u kancerogenim procesima može osvetliti plastičnost ovih ćelija sa visokim kapacitetom za samoobnavljanje i njihove pretpostavljene maligne karakteristike odgovorne za genetsku heterogenost uočenu u razvoju tumora.
Seciranje i procena doprinosa stromalnih i imunih ćelija omogućavaju razumevanje zamršenog preslušavanja između ovih ćelija lokalizovanih u niši CSC. Ovo preslušavanje kontroliše LPC transformaciju u CSC i dovodi do HCC i CCA. U ovom inflamatornom kontekstu, Th17 ćelije koje luče IL-17 su ključne komponente među infiltrirajućim imunim ćelijama koje pokreću transformaciju LPC u CSC.
Stoga, tretman koji ima za cilj neutralizaciju proizvodnje IL-17 u kombinaciji sa drugim terapijskim strategijama može predstavljati novu strategiju za iskorenjivanje CSC i može sprečiti početak raka jetre od LPC porekla.
Nalazi su objavljeni u časopisu eGastroenterologija.
