Prenatalna izloženost virusima koji mogu da inficiraju fetalni mozak, posebno u prvom tromesečju, može izazvati niz razvojnih defekata kod bebe. Epidemija Zika u Brazilu tokom 2015–16. predstavljala je ekstreman slučaj, uzrokujući da se stotine beba rađaju sa mikrocefalijom ili nenormalno malom glavom.
Iako su slučajevi značajno oslabili, „medicinska zajednica se slaže da bi se Zika mogao vratiti u bilo koje vreme, na bilo kom mestu gde žive komarci koji ga šire“, kaže Ganeshvaran Mochida, MD, MMSc, specijalista za mikrocefaliju u Bostonskoj dečijoj bolnici i član iz Bostonskog dečjeg odeljenja za genetiku i genomiku.
A Zika nije jedini virus koji izaziva zabrinutost.
„Više virusa, uključujući vodene boginje, boginje, citomegalovirus, virus Zapadnog Nila i virus herpes simpleksa mogu izazvati urođene bolesti mozga kod novorođenčadi u SAD“, kaže neurobiolog Judith Steen, dr. Kirbi neurobiološki centar u Bostonu za decu.
Da bi pokušao da preduhitri buduće epidemije i spreči urođene razvojne poremećaje uzrokovane takvim neurotropnim virusima, tim koji predvode Steen i Mochida pokušao je da bolje razume kako Zika utiče na mozak u razvoju.
Kombinujući proteomiku (proučavanje proteina) i transkriptomiku (proučavanje RNK), oni identifikuju potencijalne mete za terapeutike koji bi mogli zaštititi mozak beba u razvoju. Njihovi nalazi se pojavljuju u časopisu iScience.
Većina prethodnih Zika istraživanja previdela je jedan ključni faktor u usporavanju rasta mozga: imuni sistem. Delimično, to je zato što miševi, koji se obično koriste za modeliranje bolesti, nisu mnogo podložni Zika virusu, pa su istraživači koristili miševe sa oslabljenim imunološkim sistemom koji se lakše zaraze Zika-om. Druge studije su radile samo sa mišjim nervnim tkivom uzgojenim iz matičnih ćelija.
„Da biste videli celu sliku, morate da pogledate ceo organizam u njegovom prirodnom stanju“, kaže Mochida, koji je pomogao u praćenju abnormalnosti mozga tokom epidemije u Brazilu.
Tim je ubrizgao Zika virus direktno u placente živih trudnih miševa sa normalnim imunološkim sistemom da bi oponašao ljudsku Zika infekciju, koja se prenosi iz krvi majke preko placente na fetus. Ovom metodom, mišji embrioni su se inficirali rano u svom razvoju.
Stin laboratorija je zatim uporedila RNK i proteine u mozgu zaraženih embriona sa onima u njihovim zdravim leglima. Ovo je otkrilo višestruke molekularne promene tokom procesa infekcije koje su sprečile normalan razvoj mozga.
„Nijedna prethodna studija o Zika patologiji nije razmatrala i transkriptomiju i proteomiku sa imunološkom perspektivom u modelu in vivo“, kaže Steen.
Istraživači su otkrili nekoliko stvari. Prvo, Zika infekcija je značajno povećala nivoe imunoloških proteina u mozgu miša u razvoju, uključujući MHC-1 proteine. Ovo sugeriše da virus pokreće značajan imuni odgovor koji doprinosi mikrocefaliji.
„Imuni sistem napada ćelije zaražene virusom“, objašnjava Stin. „Ako možete da ubijete te ćelije, ishod je obično dobar. Ali, ako počnete da ubijate moždane ćelije koje aktivno dele moždane ćelije, posebno rano u trudnoći, to može biti pogubno za razvoj mozga.“
Drugo, Zika infekcija je snizila nivoe RNK i proteina koji se odnose na ćelijski ciklus – proces kojim ćelije rastu, repliciraju svoju DNK i dele se. Ometajući normalnu progresiju ćelijskog ciklusa, Zika infekcija onemogućava pravilno rast mozga u razvoju.
Što je više virusnih čestica i virusnih proteina u mozgu, manje je pronađenih proteina normalnog ćelijskog ciklusa Steen i Mochida.
Konačno, Zika infekcija je poremetila signalizaciju faktora transkripcije, menjajući ekspresiju gena uključenih u razvoj mozga. U mozgovima zaraženim Zika-om, tim je otkrio abnormalno niske nivoe mnogih faktora transkripcije koji regulišu diferencijaciju neurona.
Idući korak dalje, naučnici su pokušali da vide koji geni koje Zika značajno reguliše gore ili dole mogu potencijalno biti modulisani lekovima za borbu protiv efekata virusa.
Tim je identifikovao 61 potencijalno ciljani gen. Molekuli koji ih ciljaju mogli bi da se testiraju na modelu miša u različitim fazama da bi se videlo da li su poremećaji koje je tim primetio normalizovani i da li bi bilo koji potencijalni terapeutik bio siguran za razvoj embriona.
Mochida se nada da će rad tima biti važan za razumevanje ne samo Zike, već i kako infekcija neurotropnim virusima utiče na mozak u razvoju uopšte.
„Mi smo znali za virus Zika više od 50 godina pre epidemije, ali je malo istraživanja urađeno“, kaže Mochida. „Iz ovog iskustva možemo naučiti kako ćemo se nositi sa sledećom epidemijom. Ne treba zaboraviti.“
