Do trenutka kada se multipla skleroza normalno dijagnostikuje — kada se na snimcima magnetne rezonance pojave lezije na mozgu — pacijent može imati nepovratno oštećenje i mogućnosti lečenja mogu biti ograničene. Ali u studiji koju je vodio Stanford Medicine, istraživači su pronašli molekularni signal koji bi mogao pomoći da se rano potvrdi dijagnoza multiple skleroze i dramatično poboljša tretman kroz osetljivo praćenje terapijskog odgovora pacijenata u realnom vremenu.
Multipla skleroza je bolest u kojoj imuni sistem napada mijelinsku ovojnicu – zaštitni omotač nervnih ćelija – uzrokujući probleme u komunikaciji između mozga i ostatka tela. Bolest pogađa skoro milion ljudi u zemlji.
Najdefinitivniji znaci multiple skleroze su razorne lezije na mozgu, oblasti oštećenog moždanog tkiva koje izazivaju niz simptoma uključujući poteškoće sa govorom i kretanjem. Drugi simptomi, kao što su umor i gubitak ravnoteže, javljaju se ranije u progresiji bolesti, ali se preklapaju sa drugim bolestima, zamagljujući sposobnost lekara da jasno dijagnostikuju bolest. Da bi stvar dodatno zakomplikovala, najčešći metod dijagnoze, MRI, otkriva bolest tek kada već postoji oštećenje mozga.
„Nažalost, magnetna rezonanca nije dovoljno osetljiva da bi prikazala najranije faze bolesti. To je zato što uglavnom otkriva strukturne ili funkcionalne promene koje se dešavaju kasnije, za razliku od biohemijskih promena koje se obično dešavaju pre značajnog oštećenja mozga“, rekla je dr Mišel Džejms. .D., viši autor studije i docent za radiologiju i neurologiju.
Naučnici smatraju da bi otkrivanje određenih biohemijskih interakcija u telu moglo pomoći lekarima da postave dijagnozu pre nego što se simptomi pogoršaju. Jedan od takvih signala je štetna upala, međutim trenutno dostupne tehnike snimanja imaju ozbiljan nedostatak: ne prave razliku između dobrih (kao kada se imune ćelije skupljaju na mesto posekotine da bi pomogle zarastanju i borbi protiv moguće infekcije) od loše upale. .
Pošto loša upala uzrokuje oštećenje mijelinskih omotača kod multiple skleroze, naučnici žele da prate urođeni imuni sistem, koji podstiče prvi inflamatorni odgovor na strane osvajače, tako da su u stanju da bolje odrede početak i napredovanje bolesti, rekao je Džejms.
„Alati koji su postojali poslednjih nekoliko decenija nisu bili specifični samo za ćelije urođenog imuniteta“, rekao je Džejms, koji je takođe član odeljenja za molekularno snimanje programa radiologije. Takođe su pratili ćelije makrofaga, vrstu belih krvnih zrnaca koja vare loše mikroorganizme u ranoj fazi upale kada se eksprimiraju molekuli koje su pratili.
U studiji koju je vodio Džejms i objavljenoj 28. juna u Science Translational Medicine, naučnici su pronašli protein koji razlikuje dve varijante zapaljenja, svetleći na tomografiji koja emituje pozitron, koja koristi radioaktivne markere ili oznake da istakne proteine od interesa, kada prvi znaci upale izazvane urođenim imunim sistemom aktiviraju se kod miševa sa multiplom sklerozom. Istraživači su pratili receptor poznat kao TREM1, koji se nalazi na površini urođenih imunih ćelija.
Naučnici su ranije znali da TREM1 igra ulogu u pojačavanju upale, ali nisu znali tačno gde u telu ili u kom kontekstu bolesti. Studija je pokazala da TREM1 PET snimanje ima 14 do 17 puta veću osetljivost za otkrivanje loše neuroinflamacije od uspostavljenih tehnika snimanja.
„Miševi su izgledali potpuno normalno, ali videli smo ovaj plameni signal gde su se ćelijski događaji već dešavali, stvarajući štetu“, rekao je Džejms. „Sa ovim novim neinvazivnim pristupom snimanja, možemo otkriti toksičnu upalu koja bi nam mogla pomoći da bolje razumemo i lečimo bolesti.“
Aisling Chanei, dr., bivši postdoktorski naučnik u Jamesovoj laboratoriji, koji je sada docent na Vašingtonskom univerzitetu u St. Louisu, glavni je autor rada.
Da bi bolje razumeli rani faktori koji doprinose zapaljenju kod multiple skleroze, istraživači su stavili oznaku na antitelo koje cilja na TREM1 i prikazali njegovo prisustvo kod miševa. U studiji na 178 miševa, istraživači su videli da je TREM1 svetlio na PET skeniranju samo za miševe sa multiplom sklerozom, pre i posle pojave simptoma. Naučnici su skenirali trup, kičmenu moždinu, mozak, slezinu, butne kosti i srce u skeniranju celog tela miševa sa i bez multiple skleroze.
Praćenjem lokacije TREM1 otkrili su da su imune ćelije izvan centralnog nervnog sistema infiltrirane u mozak i kičmenu moždinu, što je dovelo do značajnog oštećenja jer ćelije inače nisu bile tamo. Istraživači su takođe koristili miševe sa inaktiviranim genom za TREM1 kako bi potvrdili njegovu ulogu u upali. Upala je nestala kada je gen izbačen.
„Jednom kada izbacite taj gen ili farmakološki smanjite TREM1 signalizaciju, sprečavate ludi požar koji je upala“, rekao je Džejms. „A dobra stvar je što ublažavate neprilagođenu ili toksičnu upalu bez uticaja na korisnu upalu.“
Dok su se istraživači fokusirali na modele miša u ovoj studiji, naučnici su takođe koristili ljudsko moždano tkivo pogođeno multiplom sklerozom da traže aktivaciju TREM1, za koju su potvrdili da je prisutna.
S obzirom na specifičnost veze TREM1 sa lošom upalom u mozgu, Džejms i njen tim su želeli da znaju da li se to može koristiti kao indikator terapijskog odgovora. U studiji, naučnici su primetili da primena siponimoda za terapiju koju je odobrila FDA, leka koji smanjuje ponovnu pojavu simptoma multiple skleroze smanjenjem aktivacije imunih ćelija, smanjuje aktivnost TREM1 kod miševa. Nijedan od miševa tretiranih njime nije pokazao simptome multiple skleroze.
Smanjenje aktivnosti TREM1 i ozbiljnosti simptoma sugerišu da molekul doprinosi progresiji bolesti kada je prisutan i da je potencijalna terapijska meta za smanjenje simptoma, rekao je Džejms.
Terapijskim ciljanjem na TREM1 i dijagnostikom za odabir pacijenata i rano praćenje njihovog odgovora na ove lekove, pacijenti neće morati da čekaju na uobičajeno praćenje od 12 meseci (u tom periodu bi mogli imati značajno oštećenje mozga), ali umesto toga mogu da vide koja terapija deluje za njih što je pre moguće.
„Eksperimentisanje sa različitim lekovima umesto ciljanja poznatih molekularnih promena trenutno je proces pokušaja i grešaka, što je kao igranje kockica sa svojim mozgom“, rekao je Džejms.
Pošto je magnetna rezonanca lako dostupna i jeftinija od PET-a, oni će uvek biti prva linija akcije, rekao je Džejms. Ako rezultati MRI isključe tumor i druga neurološka stanja, ali upućuju na multiplu sklerozu, TREM1 PET skeniranje može brzo da potvrdi ranu dijagnozu i omogući brz početak terapije i njeno praćenje.
Džejms predviđa da ova tehnika ima potencijal da se prevede na kliniku sa širokom primenom u roku od tri do pet godina.
Ova tehnika bi se mogla primeniti na druge bolesti, pošto je štetna upala čest pokretač mnogih bolesti, a snimanje TREM1 može naučnicima da kaže u kojoj je fazi bolesti i pomogne naučnicima da prate odgovor na lekove. Na primer, Džejms i njen tim su pokazali da TREM1 može otkriti upalu na mišjim modelima moždanog udara i Parkinsonove bolesti, i istražuju modele Alchajmerove bolesti i tumora mozga.
„Toksična aktivacija TREM1 mogla bi otkriti brojne bolesti jer je to uobičajen proces koji pokreće patologiju u gomili bolesti, uključujući COVID-19, inflamatornu bolest creva, artritis i Alchajmerovu bolest“, rekao je Džejms.
