Svaka ćelija u telu skladišti svoje genetske informacije u DNK u stabilnom i zaštićenom obliku koji je lako dostupan ćeliji da nastavi svoje aktivnosti. Bez obzira na to, mutacije — promene u genetskim informacijama — se javljaju u celom ljudskom genomu i mogu imati snažan uticaj na ljudsko zdravlje i evoluciju.
„Naš tim je zainteresovan za klasično pitanje o mutaciji – zašto se stope mutacija u genomu toliko razlikuju od jedne lokacije DNK do druge? Jednostavno nemamo jasno razumevanje zašto se to dešava“, rekao je dr Abul Hasan Samee, docent integrativne fiziologije na Bejlor koledžu medicine i odgovarajući autor rada.
Prethodne studije su pokazale da sekvence DNK koje okružuju mutiranu poziciju – kontekst sekvence – igraju veliku ulogu u stopi mutacije. „Ali ovo objašnjenje i dalje ostavlja pitanja bez odgovora“, rekao je Samee. „Na primer, jedan tip mutacije se često javlja u kontekstu specifične sekvence, dok se drugi tip mutacije javlja retko u istom kontekstu sekvence. Dakle, mislimo da bi drugačiji mehanizam mogao da objasni kako se stope mutacija razlikuju u genomu. Znamo da svaki gradivni blok ili baza koja čini sekvencu DNK ima svoj 3D hemijski oblik. Stoga smo predložili da postoji veza između oblika DNK i stope mutacija, a ovaj rad pokazuje da je naša ideja bila tačna.“
Genetski kod je „napisan“ kao niz baza koje su dalje namotane ili premotane i ograničene u petlje, za koje je poznato da sve utiču na svaki aspekt aktivnosti DNK. Iznenađujuće, većina analiza genoma tretira DNK samo kao niz baza i zanemaruje činjenicu da svaka baza ima oblik.
„Napravili smo statistički model koristeći samo strukturne informacije DNK, inače ignorišući podatke o sekvenci“, rekao je prvi autor Zian Liu, diplomirani student u laboratoriji Samee. „Koristili smo model da bismo precizno odredili koje karakteristike oblika DNK, kao što su istezanje, uvijanje ili nagibe, leže u osnovi varijacija stopa mutacija u ljudskom genomu. Iznenađujuće, otkrili smo da iako kontekst sekvence može izgledati veoma različito od jedne mutacije do druge, strukturna svojstva su izuzetno slična.“
„Otkrili smo da je istezanje – rastojanje između uparenih građevinskih blokova u dva niza DNK koji formiraju dvostruku spiralu – jedno od glavnih strukturnih osobina koje definišu da li je lokacija promenljiva“, rekao je Liu.
„Iako smo očekivali ove rezultate, nismo očekivali da će za sve vrste mutacija ista strukturna karakteristika DNK, rastezanje, biti podjednako važna u uticaju na stopu mutacija“, rekao je Samee. „Nagib DNK je bila druga strukturna karakteristika koja je najviše uticala na stopu mutacije svih tipova. Potvrdili smo da je oblik DNK važan u funkcionalno relevantnim regionima ljudskog genoma, kao što su mesta vezivanja protein-DNK koja regulišu ekspresiju gena, i da je ovaj strukturni mehanizam je očuvan kod mnogih vrsta.“
Modeli stope mutacije u obliku DNK koji su razvili Liu i Samee pokazali su slične ili poboljšane performanse u poređenju sa modelima zasnovanim na sekvencama i tačno okarakterisanim žarišnim tačkama mutacija. Ova studija podržava razmatranje oblika DNK prilikom proučavanja mehanizama varijacija stope mutacije u ljudskom genomu.
Dr Linn Zechiedrich, profesor molekularne virologije i mikrobiologije u Bailor-u, a ne autor u radu, napominje: „Tako sam uzbuđena zbog ovog napretka Liua i Sameeja. Naravno, DNK je više od pukog niza slova, tako da alati za genomsku analizu koji ga tretiraju kao takav propuštaju.“
„Poslednjih 20 godina, ljudski genom je viđen kao linearni niz gradivnih blokova. Ali studije poput naše i drugih pokazuju da je DNK mnogo više od toga; ima 3D strukturu koja nosi važno značenje“, rekao je Samee. „Značenje koje je veoma dosledno kada je u pitanju objašnjenje varijacije stopa mutacija i verovatno je očuvano među vrstama.“
