Istraživanje koje je predvodio UCLA opisuje ulogu koju protein nazvan CEACAM1 igra u zaštiti jetre od povreda tokom procesa transplantacije, potencijalno poboljšavajući rezultate transplantacije. Ali karakteristike koje regulišu ovu zaštitnu karakteristiku ostaju nepoznate.
U studiji, objavljenoj na mreži 2. avgusta u Science Translational Medicine, istraživački tim je identifikovao molekularne faktore u korenu ove zaštite i pokazao kako korišćenje molekularnih alata i alternativnog spajanja gena može učiniti CEACAM1 zaštitnijim, čime se smanjuje povreda organa i na kraju poboljšanje ishoda nakon transplantacije.
Pre transplantacije, čvrsti organ, kao što je jetra, nema protok krvi i, kao rezultat, nedostaje kiseonik. Snabdevanje krvlju se vraća organu tokom transplantacije, ali taj proces može izazvati upalu i oštećenje tkiva koje se naziva ishemijska reperfuziona povreda, takođe poznata kao povreda reoksigenacije.
„Razumevanje faktora koji dovode do nedostatka organa ostaje najbolja opcija za proširenje fonda donora koji je dostupan za transplantaciju koja spasava živote“, rekao je Kenet Deri, saradnik na projektu na Odeljenju za hirurgiju UCLA i glavni autor studije. „Događaji nakon transplantacije, kao što je povreda ishemije-reperfuzije, aktiviraju imune odgovore primaoca i negativno utiču na ishode.
Konkretno, istraživači su otkrili da hipoksijski inducibilni faktor 1 (HIF-1α), koji reguliše potrošnju kiseonika, igra centralnu ulogu u orkestriranju aktivacije verzije CEACAM1, nazvane CEACAM1-S, koja ograničava ćelijske povrede i poboljšava funkciju jetre kod miševa. . Takođe su otkrili da ovaj odnos između CEACAM1-S i HIF-1 u jetri donora kod ljudi predviđa bolje ukupne rezultate transplantacije jetre i bolje funkcionisanje imuniteta.
Istraživači su identifikovali novi put ekspresije gena koji se aktivira nakon ishemije i stresa kiseonikom. Ovaj put, nazvan alternativno spajanje, je adaptacija koju ćelije koriste da povećaju svoju proteinsku raznolikost u vremenima opasnosti, upale i povreda.
Istraživači su pokazali da kako ćelija oseća niske uslove kiseonika, HIF-1α počinje da reguliše faktor spajanja RNK, protein 1 koji vezuje polipirimidin trakt (Ptbp1), koji zauzvrat usmerava spajanje CEACAM1 gena, što dovodi do zaštitnog CEACAM1-S verzija koja smanjuje povredu jetre koja prati transplantaciju.
Pored toga, istraživači su koristili molekul nazvan DMOG u studijama na životinjama da stabilizuju HIF-1α in vivo, pod normalnim uslovima kiseonika, što je efikasno pojačalo zaštitnu verziju CEACAM1-S, pružajući tako terapeutski dokaz za buduće studije.
„Ovi rezultati sugerišu da CEACAM1-S može biti potencijalni marker kvaliteta jetre i da napori da se poveća njegova ekspresija mogu imati terapeutske koristi za transplantaciju ili akutnu povredu jetre“, pišu istraživači.
Sledeći koraci će biti testiranje perfuzije tkiva iz suboptimalnih ljudskih jetara koje su držane u produženom hladnom skladištu u prisustvu molekula zvanih morfolino koji modifikuju ekspresiju gena.
Mnogo stotina gena je verovatno podvrgnuto alternativnom spajanju u nastojanju da upravljaju ćelijskim stresom koji prati transplantaciju jetre, rekao je Deri.
„Naša hipoteza je da ako možemo da identifikujemo sve alternativne promene spajanja koje se dešavaju nakon ishemijskog stresa, možemo početi da zaista razumemo kako da „podmladimo“ donorske organe, koji igraju važnu ulogu u smanjenju nedostatka organa“, rekao je on. „Formiranje ‘korisne’ verzije CEACAM1-S pre transplantacije jetre ima potencijal da deluje kao regulator na kontrolnoj tački stresa povezanog sa kiseonikom i dovešće do smanjenja ishemijske i reperfuzijske povrede jetre.
