Istraživač identifikuje ključni mehanizam Parkinsonove bolesti

Istraživač identifikuje ključni mehanizam Parkinsonove bolesti

Iulan Ksiong, pomoćnik profesora neuronauke na UConn Health-u, i njen tim otkrili su da regulatorno jedinjenje ima potencijal za lečenje Parkinsonove bolesti.

Naučnici su znali da je u većini porodičnih slučajeva Parkinsonova bolest uzrokovana genetskom mutacijom gena zvanog LRRK2.

Ovaj gen ima višestruke funkcije u mozgu i drugim delovima tela, uključujući regulisanje funkcije ćelije i prenošenje signala.

Kod Parkinsonove bolesti, mutacija na LRRK2 ne uzrokuje deformisanje proteina koji kodira, daradarina. Umesto toga, telo počinje da proizvodi previše proteina.

Do sada, naučnici nisu znali kako da kontrolišu ekspresiju ovog proteina jer nisu razumeli mehanizme koji su u njegovoj osnovi.

Laboratorija Ksiong rešila je ovu misteriju svojom novom studijom koja identifikuje regulator LRRK2, enzim koji se zove ATIC i potencijalni farmaceutski tretman. Ksiong je nedavno objavio ove nalaze u časopisu EMBO Journal.

Ksiong i njena laboratorija prvo su izvršili skrining na nivou genoma kako bi identifikovali gene kandidate koji bi mogli biti LRRK2 regulatori u ćelijama kvasca.

Ksiong i njen dr. student Ćinfang Liu brzo je shvatio da se nešto važno dešava na nivou mRNK. Kada geni treba da naprave protein, oni se kopiraju u iRNK – uputstva ostatku ćelije kako da izgrade protein.

ATIC enzim je regulisao LRRK2 na nivou mRNA, a ne na nivou proteina.

„Ovo je bilo iznenađujuće otkriće“, kaže Sjong. „Na početku smo uradili skrining, identifikovali smo kandidata i otkrili da je ciljano na nivou mRNK. Ovo je i za nas novo otkriće.“

Istraživači su zatim pogledali ATIC u ljudskim nervnim ćelijama, pošto Parkinsonova bolest utiče na mozak, kao i na modele voćne mušice i miša.

ATIC je odgovoran za metabolizam purina. Purini su azotne baze koje se nalaze u mesu i morskim plodovima, kao i u određenom povrću i žitaricama.

ATIC supstrat donosi vezujući protein nazvan AUF-1 u specifične regione LRRK2 mRNA. AUF-1 zatim regrutuje drugi kompleks enzima DCP1/2. Zajedno su u stanju da smanje nivoe LRRK2.

Ksiong i njena laboratorija otkrili su da AICAr, prekursor ATIC supstrata, lek koji oponaša ATIC aktivnost, može značajno potisnuti nivoe LRRK2.

„Koristili smo primarnu neuronsku kulturu da vidimo kako ti kandidati mogu regulisati LRRK2“, kaže Ksiong. „I otkrili smo da može značajno regulisati ekspresiju LRRK2.“

Prethodne studije su se fokusirale na enzimsku aktivnost LRRK2. Do sada niko nije pogledao njegovu veću mrežu ekspresije.

„Naša studija je prva koja je otkrila mehanizam“, kaže Sjong. „Takođe je važno da smo identifikovali jedinjenje, koje može direktno da smanji nivoe LRRK2, što znači da možemo da koristimo ovo jedinjenje za lečenje Parkinsonovih pacijenata.“

AICAr je pokazao obećanje u pretkliničkim ispitivanjima kao tretman za metaboličke poremećaje, kardiovaskularne bolesti i druga stanja. Ali AICAr nije mogao da prođe kroz krvno-moždanu barijeru, što je glavno ograničenje za njegovu upotrebu u lečenju Parkinsonove bolesti.

Ksiong i njeni saradnici trenutno rade na modifikaciji AICAr-a kako bi prevazišli ovaj izazov.

„Želeli smo da modifikujemo one strukture koje mogu da prenesu ovo jedinjenje kroz krvno-moždanu barijeru“, kaže Sjong.

Ksiong i njena laboratorija rade sa UConn-ovim uslugama za komercijalizaciju tehnologije (TCS) kako bi zaštitili i iskoristili ovo revolucionarno otkriće sa ciljem daljeg unapređenja i usavršavanja ove tehnologije u korist društva. Pošto je TCS već podneo privremenu prijavu za patent za tehnologiju, oni sada olakšavaju veze između Ksionga i istaknutih kompanija specijalizovanih za lečenje Parkinsonove bolesti.

Sjong i njena laboratorija planiraju da nastave sa ispitivanjem modela na životinjama i nadamo se da će preći na klinička ispitivanja na ljudima u bliskoj budućnosti.