Naučnici sa Univerziteta Stanford pronašli su način da izazovu ćelijsku smrt u ćelijama raka pomoću metode koja bi mogla biti efikasna u oko 50% slučajeva raka. U radu, „Ponovno povezivanje pokretača raka za aktiviranje apoptoze“, objavljenom u Nature, tim opisuje novu klasu molekula nazvanih transkripcijski/epigenetički CIP (TCIP) koji mogu aktivirati apoptozu uz pomoć ekspresije gena za rast raka unutar ćelija raka.
Istraživači su dizajnirali male molekule koji vezuju specifične supresore transkripcije za aktivatore transkripcije. Najmoćniji stvoreni molekul, TCIP1, funkcioniše tako što povezuje male molekule koji vezuju BCL6 sa onima koji vezuju aktivatore transkripcije BRD4.
Jedna od komponenti koja čini ćelije raka kancerogenim je da ignorišu signale iz okolnih zdravih tkiva da prestanu da rastu i da započnu apoptozu ili smrt ćelije. Putevi apoptoze i dalje postoje, ali su aktivno blokirani kod određenih vrsta raka gde se transkripcioni faktor B ćelija limfoma 6 (BCL6) vezuje za promotere gena apoptoze i potiskuje njihovu ekspresiju putem epigenetskih mehanizama.
Istraživači su razvili TCIP povezujući molekule koji vezuju BCL6 sa molekulima koji se vezuju za aktivator transkripcije BRD4. Normalna aktivnost aktivatora transkripcije, poput BRD4, u ćelijama raka je da promoviše brz rast i proliferaciju ćelija. Kada je povezan sa BCL6, BRD4 će aktivirati sve za šta se BCL6 vezuje, uključivši bilo koju ekspresiju gena koju ćelija raka pokušava da potisne sa BCL6, uključujući gene apoptoze.
TCIP1 je uspešno ubio velike ćelijske linije limfoma B ćelija, uključujući linije mutanta TP53 otporne na hemoterapiju i pokazao efekte specifične za ćelije i tkiva. Aktivacija apoptoze do smrti ćelije desila se za samo 72 sata.
BCL6 je kritičan za limfni sistem, a miševi napravljeni bez BCL6 gena umiru od složenih inflamatornih reakcija. BRD4 je u velikoj meri uključen u funkciju i stabilnost genoma u mnogim procesima. Zabrinutost u vezi sa korišćenjem ovih važnih genskih ekspresija i kako oni mogu uticati na zdrava tkiva izvan cilja, razmatrana je u studiji.
TCIP1 deluje na kontekst specifičan način zahtevajući da ekspresija BRD4 i BCL6 bude prisutna kako bi ih vezala i delovala u koncentraciji koja bi zauzela samo mali deo ukupnih molekula BCL6.
U modelu miša, otkriveno je da TCIP nisu toksični u ćelijama kojima nedostaje BCL6. Trostruko negativne ćelijske linije raka dojke bez BCL6 nisu bile pod uticajem TCIP dizajna.
TCIP1 je izazvao dramatične transkriptomske promene u slezini, posebno sa regulacijom gena FOKSO3, što je odražavalo aktivnost u ciljanim ćelijama raka. Uprkos značajnim transkriptomskim promenama u slezini, TCIP1 se dobro toleriše bez neželjenih efekata, bez značajnih razlika u telesnoj težini miša i bez primetnih abnormalnosti kao što su inflamatorni infiltrati ili apoptotičke ćelije.
TCIP-ovi proizvode svoj efekat tako što se samo delić molekula pokretača raka po ćeliji ponovo ožičava. Sa koncentracijama doza koje su korišćene u studiji, TCIP1 je podigao BRD4 na 1,5 puta povećanje na BCL6 mestima i pokazao malo mešanja u redovnu aktivnost na drugim mestima, dok se uključio u snažnu aktivaciju gena i ubijanje ćelija unutar ćelija raka. Ovo sugeriše da bi TCIP-ovi mogli da se razviju u terapeutske lekove, mada je potrebno robusnije istraživanje da bi se pokazala bezbednost.
Prema autorima, aktivacija gena TCIP-ovima malih molekula mogla bi imati primenu u mnogim drugim oblastima biologije i medicine. Na primer, TCIP-ovi mogu biti dizajnirani za upotrebu u aktiviranju puteva smrti u starim ćelijama, aktiviranju ekspresije terapeutskih ili haplonedovoljnih gena, aktiviranju ekspresije neoantigena u humanoj imunoterapiji ili regulaciji ekspresije gena u ćelijama ili organizmima za primene u sintetičkoj biologiji.
Iako je teško proceniti terapeutski potencijal novog pristupa u ovoj ranoj fazi razvoja, jasno je da je inovativan i oportunistički mehanizam koji su lako dostupni i dostupni za širok spektar patologija.
