Od jeseni 2021. prijavljen je sve veći broj neobjašnjivih slučajeva teškog akutnog hepatitisa kod dece. Epidemiološka istraga je u toku, a uzrok ovih izbijanja do danas nije identifikovan. Pošto je infekcija adenovirusom otkrivena u nekim (ali ne u svim) slučajevima, ona se istražuje kao jedan od mnogih potencijalnih uzroka hepatitisa. Koji su glavni poznati uzroci hepatitisa?
Kako je adenovirus identifikovan kao mogući doprinos? Šta je još otkrila epidemiološka istraga o ovim epidemijama, a šta tek treba da se utvrdi?
Hepatitis znači zapaljenje jetre. Zapaljenje može oštetiti funkciju jetre i dovesti do oslobađanja enzima koji se normalno nalaze unutar hepatocita u krv. Generalno, hepatitis je akutan ako zapaljenje jetre traje manje od 6 meseci. Mnoga zarazna i neinfektivna stanja mogu izazvati hepatitis.
Virusni uzroci akutnog hepatitisa uključuju viruse hepatitisa (A-E), koji su zajedno najčešći uzročnici; Epstein Barr virus (EBV); citomegalovirus (CMV); virus herpes simpleksa (HSV); coksackievirus; virus denge; adenovirusa i SARS-CoV-2. Približno 1,4 miliona smrtnih slučajeva je uzrokovano virusnim hepatitisom širom sveta svake godine, od kojih se 90% pripisuje virusima hepatitisa B i C.
Ljudski adenovirus je prvi put otkriven 1953. godine, kada su dr Volas Rou i njegov tim izolovali virus iz ljudskih adenoida, limfnog tkiva pronađenog u zadnjem delu grla. Od ovog otkrića, ljudski adenovirusi su grupisani u 7 vrsta, a okarakterisano je preko 100 tipova.
Adenovirusi su dvolančani, linearni DNK virusi koji izazivaju različite bolesti i simptome. Tipično, pojedinačne vrste adenovirusa su povezane sa specifičnim infekcijama. Primeri ovoga uključuju gastroenteritis (vrste F i G), pneumoniju (vrste B, C, E), hepatitis (vrste C), meningoencefalitis (vrste A, B, D) i konjuktivitis (vrste B i D).
Humani adenovirus tipovi F40 i F41 su značajni uzroci gastroenteritisa kod dece širom sveta. Za razliku od drugih tipova, adenovirus F41 poseduje brojne karakteristike koje mu omogućavaju da izbegne pH želuca i inficira gastrointestinalno tkivo.
Pored toga, adenovirusne infekcije mogu biti teške kod pacijenata sa osnovnim imunološkim kompromisom i poznato je da izazivaju hepatitis kod ovih pacijenata. Konačno, iako adenovirus može igrati ulogu u povredi jetre kod obično zdrave dece, ovo nije dobro dokumentovano u literaturi i to je oblast koja zahteva dalje istraživanje.
U oktobru 2021. godine, pedijatri u Dečjoj bolnici u Alabami primetili su uznemirujući trend. Deca su počela da imaju akutni hepatitis i niz simptoma, uključujući povraćanje, dijareju, bol u stomaku i žuticu. Iako su bili negativni na viruse hepatitisa, adenovirus je otkriven u njihovoj krvi.
Prezentacija 5 takvih pacijenata rezultirala je upozorenjem širom Alabame, a naknadna retrospektivna istraga je otkrila dodatna 4 pacijenta primljena zbog hepatitisa nepoznate etiologije i istovremene infekcije adenovirusom. Svih 9 pacijenata je prethodno bilo zdravo, bez značajnih poznatih komorbiditeta, a adenovirus je detektovan u krvi svih pacijenata korišćenjem lančane reakcije polimeraze (PCR).
Urađeno je sekvenciranje regiona gena adenovirusnog heksona na uzorcima od 5 pacijenata i detektovan je adenovirus 41. Od 9 pacijenata sa hepatitisom, 7 je imalo virusnu koinfekciju sa adenovirusom i najmanje još jedan virus potvrđen PCR-om. Koinfektivni virusi su uključivali EBV (iz krvi) i nekoliko virusa iz respiratornih uzoraka, uključujući enterovirus ili rinovirus, metapneumovirus, respiratorni sincicijski virus i humani koronavirus OC43.
Koronavirus OC43 se razlikuje od SARS-CoV-2, koronavirusa koji izaziva COVID-19. Ni kod jednog deteta nisu otkriveni virusi hepatitisa A, B i C.
Dana 5. aprila 2022. godine, Svetska zdravstvena organizacija (SZO) je obaveštena o teškom akutnom hepatitisu nepoznatog uzroka kod 10 dece širom Škotske. Svi pacijenti su prethodno bili zdravi, a njihova starost se kretala od 11 meseci do 5 godina. Većina pacijenata je razvila simptome mesec dana ranije, uključujući žuticu, dijareju, povraćanje i bol u stomaku.
Ova grupa slučajeva dovela je do dalje retrospektivne istrage širom Ujedinjenog Kraljevstva, gde su identifikovana ukupno 74 slučaja. Važno je da su virusi hepatitisa (A, B, C, E i D gde je primenljivo) isključeni u svim slučajevima.
Do 21. aprila, SZO je prijavila najmanje 169 slučajeva akutnog hepatitisa nepoznatog uzroka kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 16 godina širom sveta. Na početku izbijanja, u Velikoj Britaniji su korišćeni detaljni upitnici za određivanje pacijentovih navika u ishrani, piću i ličnim navikama, koji nisu uspeli da identifikuju uobičajenu izloženost između slučajeva. U nedostatku podataka koji podržavaju toksikološki ili ekološki uzrok, zdravstvene agencije sumnjaju da je infektivni agens najverovatniji uzrok trenutnog izbijanja akutnog hepatitisa.
Prema SZO i Evropskom centru za prevenciju i kontrolu bolesti (ECDC), virusi su otkriveni u uzorcima nekih pacijenata sa hepatitisom, a oni uključuju:
Iako je istraga o infektivnim i ekološkim uzrocima akutnog hepatitisa kod dece u toku, vakcina protiv COVID-19 se smatra veoma malo verovatnim uzrokom, jer većina obolele dece nije primila vakcinu. Trenutno, Centri za kontrolu bolesti (CDC) preporučuju kliničarima da nastave da procenjuju i leče pacijente sa hepatitisom nepoznate etiologije kao što bi to inače činili i takođe razmotre testiranje na adenovirus, poželjno PCR krvi, kod ovih pacijenata.
Pošto je ovo istraga u toku, a etiologije osim adenovirusa se takođe istražuju, CDC zahteva informacije o slučajevima koji ispunjavaju definiciju akutnog hepatitisa. Pružaoci usluga i laboratorije treba da kontaktiraju svoje odeljenje za javno zdravlje kada se naiđe na mogući slučaj. CDC nastavlja da blisko sarađuje sa dobavljačima i laboratorijama kako bi odredio najbolje prakse testiranja.
Važno je napomenuti da utvrđivanje uzroka izbijanja nije tako jednostavno kao jednostavno prebrojavanje slučajeva i odabir najčešće izloženosti. Nakon što donesu odluku o radnoj definiciji stanja, epidemiolozi prikupljaju podatke o slučajevima i koriste odgovarajući imenitelj (tj. broj ljudi u populaciji) za izračunavanje stope bolesti. Ove stope se zatim mogu upoređivati tokom vremena da bi se procenili trendovi u prevalenciji bolesti.
Kontekst je takođe ključan za razumevanje veze između izloženosti i bolesti. Na primer, razumevanje trenutnih nivoa virusne infekcije u zajednici od strane različitih starosnih grupa može pomoći istraživačima da shvate da li su stope infekcije, posebno adenovirusom, iznad onoga što bi se obično očekivalo. Od 29. aprila, ECDC je izvestio da je broj pozitivnih testova na adenovirus kod male dece (uzrasta 1-4) trenutno veći nego u prethodnih 5 godina.
Između novembra 2021. i marta 2022. prijavljeno je 200-300 slučajeva nedeljno, dok je u periodu pre pandemije prijavljeno 50-150 nedeljno.
Iako različiti faktori mogu doprineti povećanju broja pozitivnih testova na adenovirus, neophodno je razmotriti promene u pristupima dijagnostičkom testiranju i uticaj poboljšanih metoda detekcije koje su možda primenjene u poslednjih nekoliko godina.
Do sada prikupljeni podaci o epidemiji pokazuju da trenutni uzrok akutnog hepatitisa kod dece može biti komplikovaniji od samo jednog infektivnog agensa. Dok su hipoteze istraga o izbijanju podložne promenama kako se prikupljaju novi podaci, formiranje radne hipoteze je ključno za istragu. Radne hipoteze su sledeće, kako bi se najbolje uklapale sa trenutno dostupnim podacima:
Kofaktor uzrokuje teže uobičajeno blage adenovirusne infekcije ili ih uzrokuje da izazovu ozbiljan imuni odgovor kod dece. Ovi kofaktori (prema ECDC-u) mogu uključivati:
Od 5. jula 2023. uzrok izbijanja akutnog pedijatrijskog hepatitisa još uvek nije poznat, a pod istragom je 395 pacijenata. CDC klasifikuje pacijenta kao pod istragom ako ispunjava sledeće kriterijume: „Deca <10 godina starosti sa povišenim (>500 U/L) aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) od 1. oktobra 2021. imaju nepoznatu etiologiju za svoj hepatitis (sa ili bez rezultata testiranja na adenovirus, bez obzira na rezultate).“ Adenovirusna infekcija je i dalje vodeća radna hipoteza. Od 299 pacijenata pod istragom koji su testirani na adenovirus, utvrđeno je da je 45% pozitivno.
U grupi dece u Velikoj Britaniji koja je podvrgnuta istrazi, 66% dece koja su testirana na adenovirus bilo je pozitivno na humani adenovirus. Dalje ispitivanje sekvenciranja ovih pacijenata pokazalo je da je humani adenovirus 41F bio dominantan podtip kod pacijenata sa akutnom insuficijencijom jetre. Međutim, nije poznato da adenovirus 41F inficira ćelije jetre, što njegovu ulogu u pedijatrijskoj akutnoj insuficijenciji jetre čini nejasnom.
Istraživači u Velikoj Britaniji i SAD takođe su pronašli velike količine adeno-povezanog virusa tipa 2 (AAV-2) na analizi krvi i tkiva ovih istih pacijenata, virusa koji se ne može replicirati bez pomoćnog virusa poput humanog adenovirusa. Moguće je da kombinacija imunoloških faktora domaćina i interakcija između humanog adenovirusa i AAV-2 može biti odgovorna za otkazivanje jetre uočeno kod pedijatrijskih pacijenata.
Iako se činilo da su izveštaji o akutnom hepatitisu kod dece poslednjih meseci jenjali, istrage o uzroku su u toku. Agencije za javno zdravlje i dalje preporučuju dobre prakse pranja ruku i ostanak kod kuće kada su bolesni kako bi se sprečilo širenje uobičajenih dečjih zaraznih bolesti
