Istraživači sa Instituta Francis Crick i UCL pokazali su da se stotine proteina i molekula iRNK nalaze na pogrešnom mestu u nervnim ćelijama pogođenim bolešću motornih neurona (MND), takođe poznatom kao amiotrofična lateralna skleroza (ALS).
ALS je brzo napredujuće i razorno stanje koje izaziva paralizu utičući na motorne neurone, sa ograničenim mogućnostima lečenja. Do sada su naučnici bili svesni da je nekoliko proteina, posebno protein koji se zove TDP-43, pronađeno na neočekivanim lokacijama u nervnim ćelijama ALS.
Ali novo istraživanje objavljeno u Neuronu pokazuje da je problem mnogo širi. Ova „pogrešna lokalizacija“ utiče na mnogo više proteina nego što se mislilo, posebno na one koji su uključeni u vezivanje RNK. Pogrešna lokalizacija se proteže i na mRNK, molekule koji daju uputstva za pravljenje proteina iz DNK u jezgru.
Istraživači su koristili matične ćelije pacijenata za stvaranje motornih neurona sa mutacijama koje izazivaju ALS u genima TARDBP i VCP. Zatim su razdvojili dva glavna odeljka ćelije (nukleus i citoplazmu) i analizirali svu mRNK i protein u svakom od njih. Otkrili su da su u ALS ćelijama stotine mRNK i proteina pogrešno locirane u poređenju sa zdravim ćelijama.
Oni su primetili kako se proteini i mRNA premeštaju iz jezgra ćelije u citoplazmu ili obrnuto, nagoveštavajući potencijalne probleme transporta unutar ćelije.
Istraživači su takođe videli da su pogrešno locirane mRNA i proteini više međusobno delovali u poređenju sa onima na pravom mestu. Oni spekulišu da kako se mRNK i proteini pogrešno lokalizuju, oni mogu povući jedni druge sa sobom, stvarajući domino efekat.
Oliver Ziff, klinički naučnik u Crick-u i UCLH-u, rekao je: „Bili smo iznenađeni kada smo videli obim pogrešne lokalizacije, posebno za mRNK, jer ovo ranije nije prijavljeno. Sada je cilj da se otkrije odakle počinje ovaj problem i postoji mnogo intrigantnih mogućnosti – jedna je kvar u transportu između nukleusnog tima i izuzetnih napora nukleusnog tima. mojim kolegama, posebno prvim autorima, dr Džasmin Harli, Jiran Vangu i Džejkobu Nivsu.“
Zanimljivo je da je pogrešna lokalizacija proteina i mRNK delimično poboljšana sa lekom koji se zove ML240, koji blokira delovanje enzima VCP. Blokiranje ovog enzima dovelo je i do drugih korisnih efekata na funkciju ćelije, kao što je smanjenje nivoa oštećenja DNK.
Rickie Patani, viši vođa grupe ljudskih matičnih ćelija i laboratorije za neurodegeneraciju u Crick-u, profesor na UCL i konsultant neurolog u Nacionalnoj bolnici za neurologiju, rekao je: „Za pacijente koje vidim, poražavajuće je što još nema dostupnih efikasnih tretmana za ALS. Ovo istraživanje ne predstavlja samo promenu proteina u odnosu na normalan pomak u ALS-u. ali abnormalna lokalizacija stotina proteina i mRNK. Ovo otvara nove puteve za istraživanje i potencijalne terapije.“
„Kako je ML240 poboljšao pogrešnu lokalizaciju i druge karakteristike bolesti kod ALS-a, sada moramo da shvatimo da li ovo može biti šira terapija za ALS. Ovo je samo početak i ima još mnogo toga da se uradi, ali naš rad pruža određenu nadu za efikasne terapije.“
Istraživači će zatim istražiti lokaciju proteina i mRNA u drugim genetskim pozadinama ALS-a. Predstoji i mnogo više posla pre nego što se VCP inhibitori mogu klinički primeniti — ML240 još nije testiran na životinjama, a potencijalne hemijske promene mogu biti neophodne da bi se osiguralo da uđe u nervne ćelije bez izazivanja neželjenih efekata.
